现代药物与临床 Drugs & Clinic
Drugs & Clinic Vol. 39 No.3 March 2024
·615·
• 临床基础 •
血脂异常患者ApoE 和SLCO1B1 基因多态性与阿托伐他汀调脂治疗后血脂和肝功能的相关性
许娇娇,尹忠鹏,王淑梅*,张晨涛,王一鑫,王娜
沧州市人民医院 药学部,河北 沧州 061000
摘 要
目的 研究血脂异常患者载脂蛋白(ApoE)､有机阴离子转运蛋白家族成员1B1(SLCO1B1)基因多态性与阿托伐他汀调脂治疗后血脂､肝功能的相关性｡方法 选取2020 年1 月—2023 年9 月就诊于沧州市人民医院的128 例高脂血症患者,阿托伐他汀治疗至少4 周,检测ApoE､SLCO1B1 基因和血脂､肝功能指标,分析其因型与调脂疗效､肝功能指标关系｡ 结果 阿托伐他汀治疗后,ApoE 基因表型E2 组三酰甘油(TG)､高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均较治疗前改善,E3 组总胆固醇(TC)､HDL-C､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均较治疗前改善,E4 组HDL-C 水平均较治疗前改善,差异有统计学意义( (P<0.05) )｡治疗后,ApoE 基因表型各组丙氨酸转氨酶(ALT)差异无统计学意义,仅E3 组谷氨酰转移酶(GGT)差异有统计学意义( (P<0.05) )｡阿托伐他汀治疗后,SLCO1B1 基因表型I 型的TC､TG､HDL-C､LDL-C 均较治疗前改善,Ⅱ型HDL-C 较治疗前改善,差异有统计学意义( (P<0.05) )｡治疗后,SLCO1B1 基因表型各组ALT､GGT 差异无统计学意义｡结论 临床使用阿托伐他汀时,可检测ApoE､SLCO1B1 基因多态性评估降脂疗效,实现阿托伐他汀个体化用药｡
关键词:阿托伐他汀;血脂异常;ApoE 基因;SLCO1B1 基因;血脂;肝功能
中图分类号:R972 文献标志码:A 文章编号:1674 - 5515(2024)03 - 0615 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2024.03.011
Abstract
Objective To investigate the association of ApoE and SLCO1B1 polymorphism with lipid and liver function in patients with dyslipidemia after lipid-lowering with atorvastatin. Methods A total of 128 patients with dyslipidemia in Cangzhou People's Hospital from January 2020 to September 2023 were collected. The patient received at least 4 weeks of atorvastatin therapy. ApoE genes, SLCO1B1 genes, blood lipids, and liver function indicators were detected. The relationship between their genotype and lipidlowering efficacy, as well as liver function indicators was evaluate. Results After atorvastatin treatment, the levels of TG and HDL-C of ApoE gene phenotype in E2 group, the levels of TC, HDL-C, LDL-C, and LDL-C in E3 group, and the levels of HDL-C in E4 group were improved compared with before treatment, and the difference was statistically significant ( (P<0.05) ). After treatment, there was no statistically significant difference in ALT among ApoE gene phenotype groups, while only the difference in GGT of E3 group was statistically significant ( (P<0.05) ). After atorvastatin therapy, TC, TG, HDL-C, and LDL-C of SLCO1B1 gene phenotype I improved compared to before treatment, while HDL-C of SLCO1B1 gene phenotype II improved compared to before treatment, with statistical significance ( (P<0.05) ). After treatment, there was no statistically significant difference in ALT and GGT among the SLCO1B1 gene phenotype groups. Conclusion In the clinical application of statins, the lipid-lowering efficacy can be evaluated by detecting APOE and SLCO1B1 gene polymorphisms, and the individualized use of atorvastatin can be realized.
Key words: atorvastatin; dyslipidemia; ApoE gene; SLCO1B1 gene; blood lipid; liver function
收稿日期:2023-10-19
基金项目:河北省医学科学研究课题(20220310)
作者简介:许娇娇,女,主管药师,硕士,主要从事精准用药研究｡E-mail: xujiao327@163.com
*通信作者:王淑梅,女,主任药师,硕士,主要从事药事管理研究｡E-mail: wangshumei2000@163.com
·616· 第39 卷第3 期 2024 年3 月 现代药物与临床 Drugs & Clinic
高脂血症已成为目前严重危害人们健康的高发性疾病[1],而他汀类药物作为羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂可阻断细胞内羟甲戊酸的代谢过程,反射性造成细胞膜表面的低密度脂蛋白胆固醇受体数量､活性增加,使血清胆固醇清除量增加而水平降低,是当前应用最广泛的调脂类药物[2-3]｡他汀类药物分为天然和人工合成化合物,辛伐他汀､普伐他汀､洛伐他汀为天然化合物,阿托伐他汀､瑞舒伐他汀､氟伐他汀为人工合成化合物[4]｡他汀类药物可较好地降低患者总胆固醇(TC)､三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),减轻动脉粥样硬化症状,预防并治疗心脑血管疾病[5]｡患者使用他汀类药物的降脂效果和不良反应(肝功能异常､肌痛等)存在较大的个体差异,部分原因可能与遗传因素有关｡载脂蛋白(ApoE)､有机阴离子转运蛋白家族成员1B1(SLCO1B1)基因多态性是影响他汀类药物的药动学､药效学的重要因素[6],ApoE 基因可影响血脂水平,SLCO1B1 基因与不良反应相关[7]｡本研究旨在分析血脂异常患者ApoE､SLCO1B1 基因多态性与阿托伐他汀调脂治疗后血脂､肝功能的相关性,为阿托伐他汀个体化治疗提供参考｡
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020 年1 月—2023 年9 月就诊于沧州市人民医院的128 例高脂血症患者,其中男89 例, 女39 例,年龄29~88 岁,平均(61.55±11.19)岁｡ 排除标准:肝肾功能不全;存在甲状腺等影响研究结果疾病或近期服用影响研究结果的药物｡本研究 通过医院伦理委员会审核批准,批号K2021-批件056｡
1.2 研究方法
所有入选患者均完善治疗前血脂TC､TG､ HDL-C 和LDL-C 水平和肝功能指标丙氨酸转氨酶 (ALT)､谷氨酰转移酶(GGT)的检测,对患者进 行ApoE､SLCO1B1 基因检测｡均规律口服阿托伐 他汀钙片(齐鲁制药有限公司,规格20 mg/片)20 mg,1 次/d,治疗至少4 周后,复测血脂和肝功能 指标,分析基因型与调脂疗效､肝功能指标的关系｡
1.3 ApoE 和SLCO1B1 基因检测
取患者静脉血2~3 mL 于EDTA 抗凝采血管, 通过连接酶测序方法,使用Fascan 48E 多通道荧光 定量分析仪､SNP-U4 测序反应通用试剂盒(西安天隆科技有限公司)检测ApoE､SLCO1B1 基因多 态性,涵盖ApoE 388T>C､526 C>T 和SLCO1B1 388 A>G､521 T>C 基因位点｡
ApoE 基因的两个位点可产生3 种亚型E2､E3､ E4 以及3 组不同的基因表型E2 基因型组(E2/2､ E2/3)､E3 基因型组(E3/3､E2/4)､E4 基因型组 (E3/4 和E4/4),SLCO1B1 基因的两个位点可产生 3 种基因表型Ⅰ类正常代谢型(*1a/*1a､*1a/*1b､ *1b/*1b)､Ⅱ类中间代谢型(*1a/*5､*1a/*15､ *1b/*15)､Ⅲ类弱代谢型(*5/*5､*5/*15､*15/*15)｡
1.4 血脂和肝功能检测
使用罗氏全自动生化免疫分析仪､配套血脂和 肝功能检测试剂检测患者经阿托伐他汀治疗后血 脂TC､TG､LDL-C､HDL-C 和肝功能ALT､GGT｡ 血脂正常标准为TC:0.00~5.18 mmol/L,TG:0.00~ 1.70 mmol/L,LDL-C:0.00~3.37 mmol/L,HDL-C: 1.1~1.42 mmol/L｡血脂异常患者满足 TC ≥5.18 mmol/L, TG ≥1.70 mmol / L , LDL-C ≥3.37 mmol / L , HDL-C ≤1.16 mmol / L 中的任意1项。
1.5 统计学方法
本研究采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析, 利用 χ2 检验对样本进行Hardy-Weinberg 遗传平衡 检验, P>0.05 为样本具有群体代表性｡使用 Kolmogorov-Smirnov 检验评估连续变量分布的正 态性,计量资料以 x̄ ± s 表示｡多组间比较用单因 素方差分析,组间两两比较采用SNK 和LSD 法分 析｡不符合正态分布的计量资料以四分位数表示, 比较采用秩和检验｡计数资料以例(%)表示,组 间比较采用 χ2 检验｡
2 结果
2.1 ApoE 和SLCO1B1 基因分布频率
ApoE 388 T>C､526 C>T､SLCO1B1 388A>G､ 521 T>C 的基因突变率分别为11.33%､7.42%､ 75.78%､8.20%｡ApoE､SLCO1B1 基因型分布均符 合Hardy-Weinberg 平衡,具有群体代表性,见表1｡
| 基因 | 基因型 | 频次 | 频率/% | 等位基因 | 频次 | 频率/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ApoE 388 T>C | TT | 99 | 77.34 | T | 227 | 88.67 |
| TC | 29 | 22.66 | C | 29 | 11.33 | |
| CC | 0 | — | — | — | — | |
| ApoE 526 C>T | CC | 110 | 85.94 | C | 237 | 92.58 |
| CT | 17 | 13.28 | T | 18 | 7.42 | |
| TT | 1 | 0.78 | — | — | — | |
| SLCO1B1 388 A>G | AA | 9 | 7.03 | A | 62 | 24.22 |
| AG | 44 | 34.38 | G | 194 | 75.78 | |
| GG | 75 | 58.59 | — | — | — | |
| SLCO1B1 521 T>C | TT | 107 | 83.60 | T | 235 | 91.80 |
| TC | 21 | 16.40 | C | 21 | 8.20 | |
| CC | 0 | — | — | — | — |
2.2 ApoE 和SLCO1B1 基因表型分布
ApoE 基因主要以E3 型为主,其次是E4､E2; SLCO1B1 基因型以Ⅰ类基因型为主,未检测到Ⅲ类 基因型,见表2｡
| 基因分型 | n/例 | 占比/% |
|---|---|---|
| ApoE-E2 | 17 | 13.28 |
| ApoE-E3 | 82 | 64.06 |
| ApoE-E4 | 29 | 22.66 |
| SLCO1B1-Ⅰ型 | 107 | 83.59 |
| SLCO1B1-Ⅱ型 | 21 | 16.41 |
| SLCO1B1-Ⅲ型 | 0 | 0.00 |
2.3 阿托伐他汀治疗前后血脂水平比较
血脂异常患者使用阿托伐他汀治疗后,TC､ LDL-C 水平降低,差异具有统计学意义( P<0.05 ), 见表3｡
| 观察时间 | TC/(mmol·L−1) | TG/(mmol·L−1) | HDL-C/(mmol·L−1) | LDL-C/(mmol·L−1) |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 4.36±1.20 | 1.74±1.50 | 1.10±0.24 | 2.57±1.00 |
| 治疗后 | 3.80±1.06* | 1.65±1.39 | 1.13±0.27 | 2.15±0.93* |
与治疗前比较: * P<0.05
·617· 第39 卷第3 期 2024 年3 月 现代药物与临床 Drugs & Clinic
2.4 ApoE 和SLCO1B1 各基因表型与血脂�、肝功能相关性
2.4.1 ApoE 各基因表型与血脂､肝功能指标的相关性
ApoE 基因表型中E4 型TC､LDL-C 水平明显 高于E2､E3 型,差异有统计学意义( P<0.05 ), TG､HDL-C 水平比较差异无统计学意义｡ApoE 各 基因表型的ALT､GGT 比较差异无统计学意义｡见 表4｡
2.4.2 SLCO1B1 各基因表型与血脂､肝功能的相关性
SLCO1B1 各基因表型中的TC､TG､HDL-C､ LDL-C 水平和ALT､GGT 差异无统计学意义,见 表4｡
| 组别 | n/例 | TC/(mmol·L−1) x̄ ± s | TG/(mmol·L−1) x̄ ± s | HDL-C/(mmol·L−1) x̄ ± s | LDL-C/(mmol·L−1) x̄ ± s | ALT/(U·L−1) | GGT/(U·L−1) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ApoE 基因 | |||||||
| E2 | 17 | 4.04±1.56 | 2.04±2.67 | 1.05±0.17 | 2.12±1.08 | 24.00(13.50, 38.00) | 30.00(20.00, 40.00) |
| E3 | 82 | 4.19±1.13 | 1.54±0.77 | 1.10±0.25 | 2.50±1.07 | 20.00(14.75, 29.00) | 24.50(17.00, 39.25) |
| E4 | 29 | 5.01±0.94* | 2.17±2.02 | 1.14±0.26 | 3.03±0.77* | 20.00(13.50, 28.50) | 26.00(19.50, 39.50) |
| SLCO1B1 基因 | |||||||
| Ⅰ型 | 107 | 4.36±1.22 | 1.79±1.61 | 1.10±0.25 | 2.56±1.01 | 21.00(14.00, 38.00) | 27.00(18.00, 42.00) |
| Ⅱ型 | 21 | 4.35±1.12 | 1.48±0.59 | 1.09±0.24 | 2.63±1.01 | 15.00(13.50, 26.50) | 23.00(16.00, 33.50) |
E2､E3､E4 之间比较: * P<0.05
·618· 第39 卷第3 期 2024 年3 月 现代药物与临床 Drugs & Clinic
2.5 阿托伐他汀治疗前后ApoE､SLCO1B1 各基因表型与血脂､肝功能比较
2.5.1 阿托伐他汀治疗前后ApoE 各基因表型与血脂､肝功能比较
阿托伐他汀治疗后,ApoE 基因 表型E2 组TG､HDL-C 水平均较治疗前改善,E3 组TC､HDL-C､LDL-C 水平均较治疗前改善,E4 组HDL-C 水平均较治疗前改善,差异具有统计学 意义( P<0.05 )｡治疗后,ApoE 基因表型各组ALT 差异无统计学意义,仅E3 组GGT 差异有统计学 意义( P<0.05 ),见表5
2.5.2 阿托伐他汀治疗前后SLCO1B1 各基因表型 与血脂､肝功能比较
阿托伐他汀治疗后, SLCO1B1 基因表型I 型的TC､TG､HDL-C､LDL-C 均较治疗前改善,Ⅱ型HDL-C 较治疗前改善,差 异有统计学意义( P<0.05 )｡治疗后,SLCO1B1 基 因表型各组ALT､GGT 差异无统计学意义,见表5｡
| 基因分型 | 组别 | 时间 | TC/(mmol·L−1) x̄ ± s | TG/(mmol·L−1) x̄ ± s | HDL-C/(mmol·L−1) x̄ ± s | LDL-C/(mmol·L−1) x̄ ± s |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ApoE | E2(n=17) | 治疗前 | — | — | — | — |
| 治疗后 | — | 1.83±1.03* | — | — | ||
| E3(n=82) | 治疗前 | — | 1.54±0.77 | — | — | |
| 治疗后 | — | 2.14±0.91* | — | — | ||
| E4(n=29) | 治疗前 | — | 2.17±2.02 | — | — | |
| 治疗后 | — | 1.52±0.68 | — | — | ||
| SLCO1B1 | Ⅰ型(n=107) | 治疗前 | 4.36±1.22 | 1.79±1.61 | — | 2.56±1.01 |
| 治疗后 | 3.80±1.07* | 1.68±1.48* | — | — | ||
| Ⅱ型(n=21) | 治疗前 | 4.35±1.12 | — | — | 2.13±0.94 | |
| 治疗后 | — | 1.50±0.83 | — | — |
与同组治疗前比较: * P<0.05
3 讨论
当前心脑血管疾病为我国老年患者死亡的重 要原因,据统计有3 亿以上人群患有心脑血管疾病, 血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素[8-9]｡研究 表明,降低LDL-C 可有效改善血脂水平,而他汀类 药物能够显著降低 LDL-C [10] ,并可降低TC､TG 且使HDL-C 水平升高,为全面降脂药物｡他汀类药 物最常见的不良反应为肌痛,同时伴随肝功能､肾 功能损伤等[11]｡他汀类药物疗效､不良反应的个体 差异受到基因多态性的影响,其中参与他汀类药物 代谢的ApoE､SLCO1B1 基因其多态性可能会影响 其降脂效果,且可能引发药物不良反应｡
ApoE 基因编码载脂蛋白可参与机体脂质代谢, 是高脂血症的易感基因,基因多态性与降脂疗效相 关,共有3 种蛋白质亚型E2､E3 和E4,其中E2 降脂作用最好,E3 降脂作用正常,E4 降脂作用最 差,且E4 有增加心血管疾病和阿尔茨海默病的风 险[12]｡本研究中 ApoE 基因多态性显示,ApoE 基因 表型以E3 最常见,E2､E4 占比较低,这与一般人 群中 ApoE 基因分布特点一致[13]｡对本人群ApoE 基 因表型血脂水平进行分析,E4 基因表型TC､LDL-C 水平均高于E2､E3 型,差异有统计学意义( P<0.05 ),3组TG水平 E4>E2>E3 组,各组间差异 无统计学意义,即该研究人群E4 组血脂水平显著 高于E3､E2 组,同国内大多研究结果相似[14-15]｡ 阿托伐他汀治疗后, ApoE 基因表型E2 组TG､HDL-C 均较治疗前改善,差异有统计学意义( P<0.05 ), E3 组TC､HDL-C､LDL-C 水平较治疗前改善,差 异有统计学意义( P<0.05 ),E4组血脂水平TC、 TG､LDL-C 水平差异无统计学意义｡结果表明, ApoE 基因多态性对阿托伐他汀降脂疗效有一定影 响,E2､E3 基因型较E4 基因型对阿托伐他汀反应 强烈,即E2､E3 基因型降低血脂水平的效果较E4 基因型更明显｡
参与他汀类药物代谢的重要转运蛋白 OATP1B1 的基因多态性可影响他汀类药物的血浆､ 肝脏浓度,影响其疗效和安全性｡SLCO1B1 基因编 码OATP1B1,基因突变可引起OATP1B1 蛋白的转 运体功能下降,使他汀类药物血药浓度升高,引起 肌病､肝酶异常等不良反应[16]｡SLCO1B1 基因与他 汀类药物肌病风险密切相关,I 型正常代谢型肌病 风险正常,Ⅱ型中间代谢型风险增高,Ⅲ型弱代谢 型风险最高[17]｡本研究发现SLCO1B1 基因型以Ⅰ 型基因型为主,占所有基因型的83.59%,未检测到 Ⅲ型基因型｡SLCO1B1 各基因型的TC､TG､HDL-C、LDL-C 水平比较差异无统计学意义,推测 SLCO1B1 各基因型对血脂水平影响较小,与张凌等 [18]研究一致｡阿托伐他汀治疗后,SLCO1B1 基因型 I 型TC､TG､HDL-C､LDL-C 均较治疗前改善, 差异有统计学意义( P<0.05 ),Ⅱ型HDL-C 水平较 治疗前有一定改善,差异有统计学意义( P<0.05 ), 而TC､TG､LDL-C 均较治疗前无改善或改善效果 不明显｡分析其原因,SLCO1B1 基因表型I 型的编 码转运蛋白的能力是正常的,可以将血液中他汀类 药物更多地转运至肝脏,提升肝脏中他汀类药物的浓度,发挥更好的降脂功效,同时也可降低血液中 他汀类药物的浓度,降低不良反应发生的风险｡
ApoE 基因型E2､E3､E4 组之间和SLCO1B1 基因型I､Ⅱ组之间肝功能指标ALT､GGT 差异无 统计学意义,表明ApoE､SLCO1B1 基因多态性与 肝功能无明显的相关性,与彭晓凤等[19]研究一致; 而治疗后,仅ApoE 中E3 组GGT 差异有统计学意 义( P<0.05 ),分析其原因可能是E3 在人群中占比 较高,同时E3 组中有13 位高脂血症患者在阿托伐 他汀用药后,GGT 水平显著升高｡
综上,ApoE 基因中E4 基因型血脂水平显著高 于E3､E2,E2､E3 较E4 降低血脂水平的效果更明 显｡SLCO1B1 基因中I 型比Ⅱ型TC､TG､LDL-C 均较治疗前有改善｡ApoE､SLCO1B1 基因多态性与 阿托伐他汀对肝功能的影响无明显的相关性｡临床 使用阿托伐他汀时,可通过检测ApoE､SLCO1B1 基 因多态性评估患者降脂疗效,实现阿托伐他汀个体 化用药｡
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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[责任编辑 解学星]
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