重庆市主城区育龄期女性叶酸代谢酶MTHFR,MTRR基因多态性研究
袁红霞 刘长金 李彦黎 郭 冲 王 惠 唐 荟 郭成雨 魏红璐*
重庆市第五人民医院(400062)
中国计划生育学杂志 2024年11月第32卷第11期 Chin J Fam Plann,Vol.32,No.11,November 2024
·临床分析·
摘 要
目的:探讨重庆市主城区育龄期女性叶酸代谢酶基因多态性分布和叶酸利用风险等级特征｡方法:回顾性分析2022年2月-2023年10月来本院检查的963名妇女基因检测结果｡采用连接酶测序法对5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因 c. 677 C>T、c. 1298 A>C位点和甲硫氨酸合成还原酶(MTRR)基因 c. 66 A>G位点进行基因型检测,分析基因多态性,评估叶酸利用风险度｡结果:MTHFR c. 677 C>T CC､CT及TT的基因型频率分别为 53. 1%､37. 5%､9. 4%,C､T等位基因频率分别为71. 8%､28. 2%;MTHFR c. 1298A>C AA､AC及CC的基因型频率分别61. 4%､34. 3%及4. 3%,A､C等位基因频率分别为78. 5%､21. 5%;MTRR c. 66 A>G AA､AG及GG的基因型频率分别52. 9%､38. 6%及8. 5%,A､G等位基因频率分别为72. 2%､27. 8%｡与其它地区相比,MTHFR c. 677 C>T、c. 1298 A>C基因多态性具有显著区域性差异,MTRR c. 66 A>G基因多态性区域性差异不明显｡叶酸利用中度风险 43. 3%,高度风险9. 7%｡MTHFR c. 677 C>T 和 c. 1298 A>C连锁及单倍型分析两点分布存在连锁不平衡｡结论:重庆市主城区育龄期妇女MTHFR、MTRR基因多态性分布具有区域性特点;叶酸利用中高度风险比例较高｡
关键词 育龄期女性;叶酸利用风险度;亚甲基四氢叶酸还原酶;甲硫氨酸合成还原酶;基因多态性
Abstract
Objective:To explore the genetic polymorphism distribution of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)and methionine synthase reductase(MTRR)genes of women of childbearing age in the central districts of Chongqing,and to evaluate the rank characteristic of the risk of folic acid utilization of the women by the folate metabolizing enzymes gene polymorphism analyzed.Methods:A total of 963women who came to the hospital for pregnancy tests were selected as the study subjects from February 2022to October 2023.The c.677 C>T locus and c.1298A>C locus of MTHFRgenotypes and the MTRR c.66 A>G locus of MTRRof the women were detected by ligase sequencing.The gene polymorphism of the women was analyzed to evaluate the risk of the folic acid utilization of the women.Results:The genotype frequencies of MTHFR c.677 C>T CC ,CT and TT of the women were 53. 1% 37. 5%and 9. 4%,respectively,and the allele frequencies of C and T of the women were 71. 8%and 28. 2%.The gene frequencies of MTHFR c.1298 A>CAA ,AC and CC of the women were 61. 4%,34. 3%and 4. 3%,respectively,and the allele frequencies of A and C of the women were 78. 5%and 21. 5%.The genotype frequencies of AA,AG and GG of MTRR c.66 A>G of the women were 52. 9%,38. 6%and 8. 5%,respectively,and the allele frequencies of A and G of the women were 72. 2%and 27. 8%.Compared with those of the women in the other regions,the gene polymorphisms of MTHFR c.677 C>T and c.1298A>C had significant regional differences,while the gene polymorphisms of MTRR c.66 A>G of the women had no significant regional differences.The proportions of the medium and high risk of the folic acid utilization of the women were 43. 3%and 9. 7%.The linkage and haplotype analysis of MTHFR c.677 C>T and c.1298 A>C showed the linkage disequilibrium between MTHFR c.677 C>T and c.1298 A>C .Conclusion:The distribution of MTHFR and MTRRgenetic polymorphisms of the women of childbearing age in the central districts of Chongqing shows the regional characteristic.The proportions of the medium and high risk of the folic acid utilization of the women with MTHFR and MTRRgenetic polymorphisms are higher.
Key words Women of childbearing age;Risk of the folic acid utilization;Genetic polymorphism;Methylenetetrahydrofolate reductase;Reductase of methionine synthesis
DOI:10. 3969/j. issn. 1004-8189. 2024. 11. 048 收稿日期:2024-06-25 修回日期:2024-09-29 *通信作者:37690327@qq. com
叶酸在人体内的甲基化和转硫化过程受多种叶酸代谢酶的共同影响｡5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成还原酶(MTRR)是叶酸代谢的关键酶｡大量研究证明最常见的 MTHFR 基因c. 677 C>T、c. 1298 A>C 以及 MTRR基因 c. 66 A>G 基因位点突变导致MTHFR､MTRR酶活性降低,造成叶酸代谢障碍｡围孕期叶酸缺乏增加不良妊娠结局､巨幼细胞贫血､妊娠期高血压等孕期疾病发生风险[1]｡有研究显示, MTHFR基因 c. 677 C>T 位点发生TT型突变,可使编码的MTHFR活性下降60%~70%,约29% 中国人 MTHFR c .677 C>T 基因为纯合子突变型 TT型[2];MTHFR c. 1298 A>C 位点的A→C突变,可使MTHFR活性下降约40% c. 677 C>T 与 c. 1298 A>C 两处位点具有协同作用,双突变时酶活性降到最低,仅为野生型15. 0% [4-5]｡MTRR c. 66A >G 的基因位点A→G的转换导致MTRR编码的酶活性降低,MTRR c. 66 A>G 杂合子突变型AG 型和纯合子突变型GG型突变在汉族人中整体频率分别为25. 7%和6. 6% [2]｡MTHFR和MTRR基因突变存在种族､地域､人群､性别等差异,引发疾病的风险度也不同｡我国叶酸代谢基因水平在不同地域女性中分布的缺乏大样本的研究 [6-7],因此,我国不同地域人群的叶酸代谢相关基因存在一定差异｡2017年《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》指出应根据叶酸代谢基因检测结果评估孕期女性有无高危因素调整增补叶酸剂量及补充时长 [8]｡本研究通过检测MTHFR基因和MTRR基因的基因多态性特征,精准评估重庆主城育龄期女性叶酸利用高危因素,为因人而异补充叶酸提供基因水平依据,指导临床因地制宜地制定适合本地育龄期女性的叶酸增补措施｡
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2022年2月-2023年10月来本院进行孕期建档检查的963名女性基因检测结果, 年龄(28. 9±4. 5)岁,均为重庆主城常住人口｡
1.2 仪器与试剂
西安天隆Fascan 48E多通道荧光定量分析仪,西安天隆科技有限公司的人类测序反应通用试剂盒 SNP-U1｡
1.3 方法
1.3.1 操作方法
使用EDTA-K2抗凝管抽取调查对象静脉血2ml,采用连续酶测序法利用特定荧光探针捕获基因序列,检测MTHFR基因位点c. 677C >T 和c. 1298 A>C ,MTRR基因位点 c. 66 A>G , 试验操作严格按照试剂说明进行,每一次试验都设立阳性､阴性对照和质控,以确认试验和试剂盒的有效性｡
1.3.2 结果判断
当阴阳对照及质控均合格时,按仪器检测结果报告基因型｡叶酸利用风险等级:未发现风险为MTHFR和MTRR均无风险基因型且 MTHFR c. 677 C>T 的基因型为CC野生型;低度风险为MTHFR和MTRR均无风险基因型且 MTHFR c. 677 C>T 的基因型为CT杂合型;中度风险为MTHFR和MTRR只用一个基因存在风险基因型;高度风险为MTHFR和MTRR两个基因均存在风险基因型 [9]｡
1.4 统计学处理
采用HaploView4. 2软件进行SNPs的Hardy-Weinberg平衡分析;采用SPSS 26. 0统计软件,计数资料用例数和百分比表示,组间比较采用 χ2 检验, P<0.05 为差异有统计学意义
2 结果
2.1 Hardy-Weinberg平衡分析
963例孕妇MTHFR c. 677C >T 、 c. 1298 A>C 和 MTRR c. 66A >G 基因多态性分布符合遗传平衡 (P>0.05)。见表1。
| 频数 | MTHFR c. 677C > T | χ2 / P | MTHFR c. 1298A > C | χ2 / P | MTRR c. 66A > G | χ2 / P | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CC | CT | TT | AA | AC | CC | AA | AG | GG | ||||
| 实际频数 | 511 | 361 | 91 | 5. 30 / 0. 071 | 591 | 330 | 42 | 0. 23 / 0. 893 | 509 | 372 | 82 | 1. 42 / 0. 493 |
| 理论频数 | 497 | 390 | 77 | - | 593 | 325 | 44 | - | 502 | 387 | 75 | - |
2.2 重庆市主城区MTHFR c. 677 C>T 基因多态性分布及与其它地区比较
963名孕妇中MTHFR c. 677 C>T 野生型CC 型､杂合突变型CT型､纯合子突变型TT型占比分别为53. 1%､37. 5%､9. 4%;等位基因C､T占频率为 71. 8%､28. 2%;与文献 [10-20]报道结果进行比较,基因型与等位基因频率均有统计学意义 (P<0.05) . 纯合突变TT基因型､突变等位基因T频率均低于重庆主城区的有柳州､江门､西安地区;高于重庆主城地区的有潼南､营口､甘肃､廊坊､青岛､开封､安徽､武汉地区｡突变TT基因型､突变等位基因T 频率符合北高南低趋势｡见表2｡
| 地区 | 总样本数 | CC | CT | TT | χ2 / P | C | T | χ2 / P |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 重庆 | 963 | 511 ( 53. 1 ) | 361 ( 37. 5 ) | 91 ( 9. 4 ) | - | 1383 ( 71. 8 ) | 543 ( 28. 2 ) | - |
| 潼南 | 951 | 396 ( 41. 6 ) | 436 ( 45. 8 ) | 119 ( 12. 5 ) | 25. 30 / < 0. 001 | 1228 ( 64. 6 ) | 674 ( 35. 4 ) | 23. 15 / < 0. 001 |
| 营口 | 457 | 111 ( 24. 3 ) | 224 ( 49. 0 ) | 122 ( 26. 7 ) | 130. 04 / < 0. 001 | 446 ( 48. 8 ) | 468 ( 51. 2 ) | 143. 15 / < 0. 001 |
| 甘肃 | 4935 | 1461 ( 29. 6 ) | 2433 ( 49. 3 ) | 1041 ( 21. 1 ) | 213. 29 / < 0. 001 | 5355 ( 54. 3 ) | 4515 ( 45. 7 ) | 202. 69 / < 0. 001 |
| 廊坊 | 1267 | 220 ( 17. 4 ) | 617 ( 48. 7 ) | 430 ( 33. 9 ) | 368. 84 / < 0. 001 | 1057 ( 41. 7 ) | 1477 ( 58. 3 ) | 399. 96 / < 0. 001 |
| 青岛 | 8000 | 1483 ( 18. 1 ) | 3890 ( 48. 6 ) | 2627 ( 33. 3 ) | 638. 08 / < 0. 001 | 6856 ( 42. 9 ) | 9144 ( 57. 1 ) | 580. 36 / < 0. 001 |
| 开封 | 959 | 131 ( 13. 7 ) | 434 ( 45. 3 ) | 394 ( 41. 4 ) | 420. 92 / < 0. 001 | 696 ( 36. 3 ) | 1222 ( 63. 7 ) | 488. 22 / < 0. 001 |
| 安徽 | 477 | 146 ( 30. 7 ) | 238 ( 49. 9 ) | 93 ( 19. 4 ) | 72. 26 / < 0. 001 | 530 ( 55. 6 ) | 424 ( 44. 4 ) | 75. 55 / < 0. 001 |
| 武汉 | 4216 | 1595 ( 37. 8 ) | 1953 ( 46. 3 ) | 668 ( 15. 9 ) | 80. 30 / < 0. 001 | 5143 ( 61. 0 ) | 3289 ( 39. 0 ) | 78. 65 / < 0. 001 |
| 乐山 | 307 | 109 ( 35. 3 ) | 150 ( 48. 9 ) | 48 ( 15. 6 ) | 30. 32 / < 0. 001 | 368 ( 59. 9 ) | 246 ( 40. 1 ) | 30. 64 / < 0. 001 |
| 柳州 | 849 | 504 ( 59. 4 ) | 296 ( 34. 9 ) | 49 ( 5. 7 ) | 11. 95 / 0. 003 | 1304 ( 76. 8 ) | 394 ( 23. 2 ) | 11. 72 / 0. 001 |
| 江门 | 636 | 386 ( 60. 7 ) | 205 ( 32. 2 ) | 45 ( 7. 1 ) | 9. 50 / 0. 009 | 977 ( 76. 8 ) | 295 ( 23. 2 ) | 9. 91 / 0. 002 |
2.3 重庆市主城区MTHFR c. 1298 A>C 基因多态性及与其它地区比较
963名孕妇中MTHFR c. 1298 A>C 中AA 型､AC型､CC型占比分别为61. 4%､34. 3%､4. 3%; 等位基因A､C占频率为78. 5%与21. 5%｡基因型及等位基因频率与营口�、甘肃､廊坊､青岛､开封､武汉､乐山､柳州相比较均有统计学意义 (P<0.05) 。与潼南､安徽､乐山､江门相比无统计学意义 (P>0.05)｡北方地区(营口､甘肃､廊坊､青岛)､中部地区(开封､安徽､武汉)的纯合突变基因型CC与突变 C等位基因频率均低于南方地区,基本符合北低南高趋势｡见表3｡
| 地区 | 总样本数 | AA | AC | CC | χ2 / P | A | C | χ2 / P |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 主城 | 963 | 591 ( 61. 4 ) | 330 ( 34. 3 ) | 42 ( 4. 3 ) | - | 1512 ( 78. 5 ) | 414 ( 21. 5 ) | - |
| 潼南 | 951 | 593 ( 62. 4 ) | 311 ( 32. 7 ) | 47 ( 4. 9 ) | 0. 77 / 0. 68 | 1497 ( 78. 7 ) | 405 ( 21. 3 ) | 0. 023 / 0. 879 |
| 营口 | 457 | 327 ( 71. 6 ) | 120 ( 26. 3 ) | 10 ( 2. 2 ) | 15. 24 / < 0. 001 | 774 ( 84. 7 ) | 140 ( 15. 3 ) | 15. 07 / < 0. 001 |
| 甘肃 | 4935 | 3400 ( 68. 9 ) | 1387 ( 28. 1 ) | 148 ( 3. 0 ) | 21. 90 / < 0. 001 | 8187 ( 82. 9 ) | 1683 ( 17. 1 ) | 21. 77 / < 0. 001 |
| 廊坊 | 1267 | 947 ( 74. 7 ) | 296 ( 23. 4 ) | 24 ( 1. 9 ) | 48. 62 / < 0. 001 | 2190 ( 86. 4 ) | 344 ( 13. 6 ) | 48. 66 / < 0. 001 |
| 青岛 | 8000 | 5873 ( 73. 4 ) | 1959 ( 24. 5 ) | 168 ( 2. 1 ) | 68. 24 / < 0. 001 | 13705 ( 85. 7 ) | 2295 ( 14. 3 ) | 68. 54 / < 0. 001 |
| 开封 | 959 | 722 ( 75. 3 ) | 220 ( 22. 9 ) | 17 ( 1. 8 ) | 45. 66 / < 0. 001 | 1664 ( 86. 8 ) | 254 ( 13. 2 ) | 45. 58 / < 0. 001 |
| 安徽 | 477 | 312 ( 65. 5 ) | 148 ( 31. 1 ) | 17 ( 3. 4 ) | 2. 33 / 0. 311 | 772 ( 81. 1 ) | 182 ( 18. 9 ) | 2. 27 / 0. 132 |
| 武汉 | 4216 | 2836 ( 67. 3 ) | 1230 ( 29. 2 ) | 150 ( 3. 6 ) | 12. 24 / 0. 002 | 6902 ( 81. 9 ) | 1530 ( 18. 1 ) | 11. 54 / 0. 001 |
| 乐山 | 307 | 198 ( 64. 5 ) | 97 ( 31. 6 ) | 12 ( 3. 9 ) | 0. 97 / 0. 615 | 493 ( 80. 3 ) | 121 ( 19. 7 ) | 0. 90 / 0. 344 |
| 柳州 | 849 | 456 ( 53. 7 ) | 338 ( 39. 8 ) | 55 ( 6. 5 ) | 12. 12 / 0. 002 | 1250 ( 73. 6 ) | 448 ( 26. 4 ) | 11. 90 / 0. 001 |
| 江门 | 636 | 385 ( 60. 5 ) | 207 ( 32. 6 ) | 44 ( 6. 9 ) | 5. 04 / 0. 081 | 977 ( 76. 8 ) | 295 ( 23. 2 ) | 1. 28 / 0. 258 |
2.4 重庆市主城MTRR c. 66 A>G 基因多态性分布及与其它地区比较
963名孕妇中MTRR c. 66 A>G 中AA型、 AG､GG占比分别52. 9%､38. 6%､8. 5%;等位基因A､G所占频率为72. 2%､27.8%;主城MTRR c. 66 A>G 的基因型仅与甘肃､廊坊､武汉比较有统计学意义 (P<0.05) 等位基因频率与潼南､廊坊､青岛､武汉比较有统计学意义 (P<0.05) 。见表4。
| 地区 | 总样本数 | AA | AG | GG | χ2 / P | A | G | χ2 / P |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 主城 | 963 | 509 ( 52. 9 ) | 372 ( 38. 6 ) | 82 ( 8. 5 ) | - | 1390 ( 72. 2 ) | 536 ( 27. 8 ) | - |
| 潼南 | 951 | 547 ( 57. 5 ) | 343 ( 36. 1 ) | 61 ( 6. 4 ) | 5. 55 / 0. 062 | 1437 ( 75. 6 ) | 465 ( 24. 4 ) | 5. 67 / 0. 017 |
| 营口 | 457 | 251 ( 54. 9 ) | 174 ( 38. 1 ) | 32 ( 7. 0 ) | 1. 16 / 0. 561 | 676 ( 74. 0 ) | 238 ( 26. 0 ) | 1. 00 / 0. 317 |
| 甘肃 | 4935 | 2443 ( 49. 5 ) | 2147 ( 43. 5 ) | 345 ( 7. 0 ) | 8. 88 / 0. 012 | 7033 ( 71. 3 ) | 2837 ( 28. 7 ) | 0. 66 / 0. 417 |
| 廊坊 | 1267 | 705 ( 55. 6 ) | 496 ( 39. 1 ) | 66 ( 5. 2 ) | 9. 83 / 0. 007 | 1906 ( 75. 2 ) | 628 ( 24. 8 ) | 5. 27 / 0. 022 |
| 青岛 | 8000 | 4427 ( 55. 3 ) | 3034 ( 37. 9 ) | 539 ( 6. 8 ) | 4. 99 / 0. 082 | 11888 ( 74. 3 ) | 4112 ( 25. 7 ) | 4. 06 / 0. 044 |
| 开封 | 959 | 526 ( 54. 8 ) | 364 ( 38. 0 ) | 69 ( 7. 2 ) | 1. 48 / 0. 478 | 1416 ( 73. 8 ) | 502 ( 26. 2 ) | 1. 34 / 0. 247 |
| 安徽 | 477 | 264 ( 55. 3 ) | 178 ( 37. 3 ) | 35 ( 7. 4 ) | 1. 06 / 0. 59 | 706 ( 73. 9 ) | 248 ( 26. 1 ) | 1. 08 / 0. 298 |
| 武汉 | 4216 | 2834 ( 56. 5 ) | 1581 ( 37. 5 ) | 251 ( 6. 0 ) | 26. 80 / < 0. 001 | 6349 ( 75. 3 ) | 2083 ( 24. 7 ) | 8. 11 / 0. 004 |
| 乐山 | 307 | 167 ( 54. 4 ) | 121 ( 39. 4 ) | 19 ( 6. 2 ) | 1. 73 / 0. 422 | 455 ( 74. 1 ) | 159 ( 25. 9 ) | 0. 88 / 0. 349 |
| 柳州 | 849 | 410 ( 48. 3 ) | 375 ( 44. 2 ) | 64 ( 7. 5 ) | 5. 75 / 0. 057 | 1195 ( 70. 4 ) | 503 ( 29. 6 ) | 1. 42 / 0. 234 |
| 江门 | 636 | 284 ( 44. 6 ) | 288 ( 45. 3 ) | 64 ( 10. 1 ) | 1. 91 / 0. 386 | 856 ( 67. 3 ) | 416 ( 32. 7 ) | 1. 67 / 0. 196 |
2.5 重庆市主城区叶酸代谢风险
未发现风险为203例(21%);低风险251例 (26. 0%)､中风险417例(43.3%)､高风险92例 (9. 7%)｡低度风险､中度风险分别高于全国参考数据(12. 1%､34. 2%);未发现风险､高风险显著低于全国参考数据34. 0%､17. 7% [14]｡
2.6 MTHFR c. 677 C>T 与 c. 1298 A>C 连锁及单倍型分析
汉族女性有6种组合,频率最高的是CT/AA (27.3%),之后依次是CC/AA(19.0%)､CC/AC (18. 0%)､CT/AC(15.9%)､TT/AA(15.2%); MTHFR基因 c. 677 C>T 、 c. 1298 A>C 两个位点构建的单倍型存在3种组合:CA(56.5%)､TA(40. 2%)､CC(3. 3%),两点间存在连锁不平衡(D’ =0.812 . r2=0.545 )｡见表5
| MTHFR C677T | MTHFR A1298C | ||
|---|---|---|---|
| AA | AC | CC | |
| CC | 183 ( 19. 0 ) | 173 ( 18. 0 ) | 40 ( 4. 1 ) |
| CT | 263 ( 27. 3 ) | 153 ( 15. 9 ) | 1 ( 0. 1 ) |
| TT | 146 ( 15. 2 ) | 3 ( 0. 3 ) | 1 ( 0. 1 ) |
3 讨论
叶酸在体内的代谢受多因素影响,在制订叶酸补充方案时,需考虑遗传因素(MTHFR、MTRR基因型) [21]､生理状态(年龄和性别)､疾病､用药､生活方式(膳食叶酸摄入和饮酒)､其他相关营养素状况等,做到个性化补充,避免过量补充带来的健康风险 [22]｡
叶酸代谢的遗传因素有种族､地域差异｡本次研究发现,重庆市主城孕妇中MTHFR c. 677 C>T 基因多态性与全国其它11个地区 [10-20]相比均有统计学意义,具有显著区域特异性｡其中纯合子突变 TT基因型9. 4%和突变T等位基因28. 2%低于重庆市潼南地区汉族女性MTHFR C677TT基因型及T等位基因位点比例(12. 5%,35. 4%),提示重庆区域内基因分布存在差异｡另外,重庆主城TT 基因型和纯合T等位基因频率低于中国北方地区 (营口､甘肃､廊坊､青岛)､中部地区(开封､安徽�、武汉)｡在南方区域内比较,重庆市主城低于乐山 (15. 6%,40. 0%),高于柳州(5. 7%,23. 2%)和江门 (7. 1%,23. 2%),提示MTHFR c. 677 C>T T基因型及T等位基因南北分布不均衡,总体呈现南低北高的特征 [23],与中国新生儿神经管缺陷发生率分布一致 [24]｡本次研究发现,重庆主城区育龄女性 MTHFR c. 1298 A>C 中基因多态性分布与中国北方地区(营口､甘肃､廊坊､青岛)､中部地区(开封､武汉)相比存在差异｡有研究显示以秦岭为界北方人群 MTHFR c. 1298 A>C 纯合子突变CC基因型频率和突变C等位基因频率均显著低于南方人群 [25]｡本研究发现重庆主城育龄妇女MTHFR c. 1298A> C纯合子突变CC基因型(4. 3%)及突变C等位基因位点频率(21. 5%)介于南部地区和中､北部地区之间｡本次研究中MTRR c. 66 A>G 的基因型多态性仅与甘肃､廊坊､武汉3个地区比较有统计学意义,MTRR c.66A>G基因多态性地域差异不明显
叶酸代谢基因多态性突变导致一碳单位生成减少从而造成妊娠相关疾病和新生儿缺陷,如神经管畸形､唐氏综合征､先天性心脏病､唇腭裂等缺陷 [14],同时体内同型半胱氨酸堆积,损害血管内皮细胞,导致动脉粥样硬化,增加妊娠高血压综合征､胎盘早剥､胎儿发育异常等发生风险｡有研究显示MTHFR c. 1298 A>C 和 MTRR c. 66 A>G 交互作用能够增加不良出生结局､自然流产发生易感性 [27-29]｡
叶酸代谢酶的基因多态性决定着个体利用叶酸的能力,根据MTHFR c. 677 C>T 、 c. 1298 A>C , MTRR c .66 A>G 3个位点基因多态性可以对叶酸利用能力进行综合评估｡本次研究重庆主城区叶酸利用高风险9. 7%,中国南部地区叶酸利用高度风险 (11. 8%)和琼海地区妊娠叶酸利用高风险人群 (26. 1%) [30]｡但是重庆主城区育龄妇女中､高风险比例已达到53. 0%,提示本区二分之一以上育龄期妇女存在不同程度叶酸代谢障碍,应提高对叶酸制剂和膳食叶酸的补充剂量及时长,以降低新生儿出生缺陷和孕产期疾病风险｡研究显示,叶酸代谢障碍孕妇早产发生率升高,新生儿体重也受到影响,叶酸利用高度风险孕妇中不良孕产是未发现叶酸利用风险的2. 6倍;是不良孕产的重要危险因素 [14,31]｡
综上所述,重庆主城育龄期妇女叶酸代谢基因 MTHFR､MTRR的基因多态性有显著地域特征, 育龄期女性叶酸利用中､高度风险比例较高,提示重庆主城育龄女性有必要开展叶酸基因多态性检测, 叶酸补充剂量个人化｡育龄期女性的叶酸代谢基因检测可作为出生缺陷､妊娠高血压､习惯性流产等妊娠期疾病的风险预警,从而科学指导孕期保健,达到优生优育的目的｡
参考文献
[1] 陈敦金,陈源源,李光辉.中国临床合理补充叶酸多学科专家共识[J].医药导报,2021,40(1):1-19.
[2] Hickey SE,Cynthia J,Toriello H V,et al.ACMG practice guideline:lack of evidence for MTHFRpolymorphism testing [J].Genet Med,2013,15(2):153-156.
[3] Yada U,Kumar P,Yada SK,et al. Polymorphisms in folate metabolism genes as maternal risk factor for neural tube defects: an updated meta-analysis[J].Metab Brain Dis,2015,30(1):724.
[4] Gisel M,Mercado G,Rivas F,et al.MTRR A66G,RFC1 G80A,and MTHFR C677Tand A1298Cpolymorphisms and disease activity in mexicans with rheumatoid arthritis treated with methotrexate[J].Genet Test Mol Biomarkers,2017,21 (11):698-704.
[5] Yang B,Liu Y,Li Y,et al.Geographical distribution of MTHFRC677T,A1298Cand MTRR A66Ggene polymorphisms in China:findings from 15357adults of han nationality[J]. PLoS One,2013,8(3):e57917.
[6] 刘宇岩,杨博逸,李永芳,等. 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T基因多态性与原因不明复发性流产关联的Meta分析 [J].中国全科医学,2013(31):2992-2997.
[7] 谷建俐,季美汐,范小斌,等.育龄妇女MTHFR和MTRR基因多态性分布研究[J].中国妇幼保健,2020,35(1):94-97.
[8] 围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组.围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)[J].中国生育健康杂志,2017, 28(5):401-410.
[9] Li Xiujuan,Jiang Jing,Xu Min,et al.Individualized supplementation of folic acid according to polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR),methionine synthase reductase(MTRR)reduced pregnant complications.Gynecologic and obstetric investigation,2015,79(2):107-112.
[10] 张明镜,鲁衍强,姜力源,等.重庆市潼南区汉族育龄女性叶酸代谢通路关键酶基因多态性调查[J].中国优生与遗传杂志, 2019,27(11):1307-1310.
[11] 王丽霞,吕妍,张波,等.营口市育龄女性MTHFR与MTRR 基因多态性分布研究[J].中外女性健康研究,2020(9):3-4, 182.
[12] 包丽娥,申东生,杨勇,等.甘肃地区叶酸代谢相关酶MTHFR､MTRR基因多态性研究[J].检验医学与临床,2021,18 (24):3557-3561.
[13] 李俊华,鲁衍强,马少杰,等.廊坊市汉族女性MTHFR与 MTRR基因多态性分析[J].基础医学与临床,2014,34(11): 1564-1565.
[14] 李秀娟,徐敏,徐梅.叶酸利用能力分子医学检测在母胎医学领域的应用[J].中国妇幼健康研究,2014,25(5):895-898.
[15] 王淅沥,王琴琴,张晓丽,等.开封市汉族育龄女性MTHFR 与MTRR基因多态性分布研究[J].实验与检验医学,2021, 39(3):719-721.
[16] 方婷,张迪,陈浩,等.安徽地区女性叶酸代谢酶基因多态性及代谢风险因素与年龄相关性研究[J].现代医药卫生,2023,39 (4):564-567.
[17] 李卉,江雨霏,高唐鑫子,等.武汉地区育龄期汉族女性叶酸代谢相关酶基因多态性研究[J].国际检验医学杂志,2020,41 (20):2473-2476,2480.
[18] 闵爱萍,罗晓,冯欣,等.乐山市汉族女性MTHFR和MTRR 基因多态性分布研究[J].中国妇幼保健,2021,36(15):3596-3598.
[19] 李茜西,伍萍芝,何琳琳,等.柳州地区育龄妇女叶酸利用能力情况研究[J].中国妇幼保健,2015,30(27):4665-4667.
[20] 孟宏霞,鲁衍强,付敏,等.江门地区育龄妇女叶酸代谢障碍相关基因遗传多态性的调查分析[J].中国妇幼卫生杂志,2018, 9(3):42-45.
[21] Anderson A M,Beresford A A,McLerran D,et al.Response of serum and red blood cell folate concentrations to folic acid supplementation depends on methylenetetrah-ydrofolate reductase C677Tgenotype:results from a crossover trial[J]. Mol Nutr Food Res,2013,57(4):637-644.
[22] Rima O,Christiane S,Manfred W,et al.Response of red blood cell folate to supplementation in nonpregnant women is predictable:aproposal for personalized supplementation.[J]. Molecular nutrition &food research,2018,(4):698-704.
[23] 刘宇岩,杨博逸,李永芳,等.5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T基因多态性与原因不明复发性流产关联的Meta分析 [J].中国全科医学,2013,(31):2992-2997.
[24] Li X,Zhu J,Wang Y,et al.Geographic and urban rural disparities in the total prevalence of neural tube defects and their subtypes during 2006-2008in china:a study using the hospital-based birth defects surveillance system[J]. BMC Public Health,2013,13(1):1-7.
[25] 王玲,梁雄.不同地区妊娠期女性叶酸代谢障碍风险及其相关基因多态性的研究[J].医学研究杂志,2020,49(7):113-116.
[26] 张春红,霍军生,孙静,等.中国成年女性一碳单位代谢通路关联基因多态性位点地域分布特征[J].卫生研究,2020,49(1): 123-131.
[27] 黄中秀,李小兰,李小松.MTHFR基因C677T及A1298C多态性与自然流产的关系[J].医学综述,2020,26(11):2275-2278,2283.
[28] 来鹏,祁发玲,穆廷杰.叶酸代谢相关酶基因多态性与不良出生结局发生易感性的相关性分析[J].中国性科学,2023,32 (8):28-31.
[29] Wang S,Duan Y,Jiang S,et al.Relationships between materal Gene polymorphisms in one carbon metabolism and adverse pregnancy outcomes:aprospctive mohter and child cohort study in china[J].Nutrients,2022,14(10):2018.
[30] 邢华蕊,龚护民,黎小芳.琼海地区高危妊娠风险人群叶酸代谢障碍相关基因筛查及叶酸服用效果[J].中国计划生育学杂志,2023,31(4):968-973.
[31] 王瑞,吴淑贞,陈娟,等.叶酸代谢基因多态性及血浆同型半胱氨酸水平与新生儿早产､出生体重的关系[J].中国当代医药, 2019,26(5):4-7.
[责任编辑:张 璐]
免责声明：本文内容通过AI工具匹配关键字智能整合而成，仅供参考，上海雍熙不对内容的真实、准确或完整作任何形式的承诺。如有任何问题或意见，您可以通过联系我们进行反馈，雍熙收到您的反馈后将及时处理并反馈。
