叶酸代谢相关酶基因与羊水异常、妊娠糖尿病及早产的关系研究

庄明丽1*,王 颖2,云小梅3,孙 芳1

(1. 呼和浩特市妇幼保健院产科,内蒙古呼和浩特 010020;2. 呼和浩特市妇幼保健院妇科,内蒙古呼和浩特 010020; 3. 呼和浩特市妇幼保健院妇产科,内蒙古呼和浩特 010020)

*通讯作者:147797@163.com

摘要

目的 分析叶酸代谢相关酶基因与羊水异常、妊娠糖尿病及早产的关系。方法 研究对象为300 例孕妇, 均于2023 年1 月至2024 年6 月呼和浩特市妇幼保健院门诊接受叶酸代谢相关酶基因检测,追踪妊娠结局,将其分为 羊水异常组(32 例)、妊娠糖尿病组(73 例)、早产组(24 例)、正常组(171 例)。采用 χ²检验对各基因型与羊水异常、 妊娠糖尿病及早产的关系进行分析。结果 在血清叶酸水平受5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677C>T 基因型分布C、T 等位基因频率分布显示羊水异常组、妊娠糖尿病孕妇与正常组孕妇比较,差异有统计学意义(P<0.05),早产 组孕妇与正常组孕妇比较,差异无统计学意义(P>0.05)；MTHFR 1298A>C 基因型分布A、C 等位基因频率分布显 示早产组孕妇与正常组孕妇之间比较,差异有统计学意义(P<0.05),羊水异常组孕妇、妊娠糖尿病相比,差异无统计 学意义(P>0.05)。在 MTRR 66A>G 基因型分布A、G 等位基因频率分布显示早产组孕妇与正常组孕妇之间比较,差异 有统计学意义(P<0.05),羊水异常组、妊娠糖尿病组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 羊水异常、妊娠糖尿 病的发生与 MTHFR 677C>T 基因型有关,早产的发生与MTHFR 1298A>C、MTRR 66A>G 基因型有关。

关键词:叶酸代谢相关酶基因;羊水异常;妊娠糖尿病;早产

DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2026.01.009

Abstract

Objective To analyze the relationship between folate metabolism-related enzyme genes and amniotic fluid abnormalities, gestational diabetes mellitus and preterm delivery. Methods A total of 300 pregnant women who underwent genetic testing for folic acid metabolism-related enzymes at the outpatient department of Hohhot Maternal and Child Health Care Hospital between January 2023 and June 2024 were enrolled in this study. Their pregnancy outcomes were tracked, and they were subsequently divided into four groups: an abnormal amniotic fluid group (n=32), a gestational diabetes mellitus (GDM) group (n=73), a preterm birth group (n=24), and a normal group (n=171). The chi-square (χ²) test was used to analyze the relationships between the various genotypes and abnormal amniotic fluid, gestational diabetes mellitus, and preterm birth. Results In terms of serum folate levels subject to 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) 677C>T genotype distribution of C and T allele frequencies, there was a significant difference between pregnant women in the group with abnormal amniotic fluid, gestational diabetes mellitus, and pregnant women in the normal group (P<0.05), and there was no significant difference between pregnant women in the preterm labor group and them (P>0.05). In terms of C and T allele frequencies of MTHFR 1298A>C genotype distribution, there were significant differences between pregnant women in the preterm labor group and those in the normal group (P<0.05), and there were no significant differences between pregnant women in the amniotic fluid anomaly and gestational diabetes mellitus groups (P>0.05). In terms of A and C allele frequencies of MTHFR 1298A>C genotype distribution, there were significant differences between pregnant women in the preterm labor group and those in the normal group (P<0.05), and there were no significant differences between pregnant women with amniotic fluid abnormalities and gestational diabetes mellitus (P>0.05). Conclusion The occurrence of abnormal amniotic fluid and gestational diabetes mellitus was related to MTHFR 677C>T genotype, and the occurrence of preterm labor was related to MTHFR 1298A>C and MTRR 66A>G genotypes.

KEY WORDS folate metabolism-related enzyme gene; amniotic fluid abnormality; gestational diabetes mellitus; pre term labor

基金项目:呼和浩特市卫生健康领域科技项目(呼卫健医疗-2023064)

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妊娠期羊水异常、妊娠糖尿病及早产等疾病严重威 胁母婴健康,其发病机制复杂且尚未完全明晰。叶酸作 为细胞增殖、DNA 合成与修复过程中不可或缺的辅酶因 子,在维持正常妊娠生理过程中发挥着关键作用[1]。近年 来,随着分子遗传学研究的深入,越来越多的证据表明, 叶酸代谢相关酶基因的多态性可导致酶活性改变,进而 影响叶酸代谢通路,与多种妊娠期疾病的发生发展存在 潜在关联[2]。叶酸代谢过程中的关键酶有亚甲基四氢叶酸 还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)、 蛋氨酸合成酶还原酶(methionine synthase reductase, MTRR)等,已有研究报道,MTHFR 677C>T 基因突变 可降低酶活性,导致同型半胱氨酸代谢异常,引发血管 内皮损伤,可能与羊水异常的发生相关[3];同时,异常的 叶酸代谢还可能干扰胰岛素信号通路,增加妊娠糖尿病 的患病风险[4]。此外,叶酸代谢紊乱会影响胎盘血管生成 和功能,造成胎儿缺氧或营养缺乏,被认为是早产的潜 在危险因素。目前关于叶酸代谢相关酶基因多态性与羊 水异常、妊娠糖尿病及早产之间的关系仍存在争议,基 于此,本研究拟通过大样本病例研究,全面分析叶酸代 谢相关酶基因多态性与羊水异常、妊娠糖尿病及早产的 相关性,旨在揭示潜在的分子机制,为妊娠期疾病的早 期筛查、精准预防和个体化干预提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为300 例孕妇,均于2023 年1 月至2024 年6 月呼和浩特市妇幼保健院门诊接受叶酸代谢相关酶 基因检测。纳人标准: 年龄≥18岁;单胎妊娠;经诊断 确诊为羊水异常、糖尿病和早产者;所有孕妇均为单一 病例。排除标准:合并其他妊娠期疾病;合并精神异常; 合并认知障碍;存在宫颈手术史;若存在重叠病例,则 剔除,以避免干扰统计。所有患者均对研究的目的、意 义和风险等有清晰的了解,表示自愿参与研究,已签署 知情同意书;本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》相关规 定,经呼和浩特市妇幼保健院医学伦理审核批准(批号: 2022-K-096)。

根据300 例孕妇的出院诊断结果将其分为4 组,分 别是羊水异常组(32 例)、妊娠糖尿病组(73 例)、早产 组(24 例)、正常组(171 例)。4 组的一般资料(年龄、 体质量指数)比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

在孕妇清晨空腹状态下,采用常规静脉穿刺技术, 采集其外周静脉血5 mL,注入EDTA 抗凝管中,轻柔颠 倒混匀采血管5~8 次,使血液与抗凝剂充分混合,防止 血液凝固,将采集好的样本置于–20 ℃冰箱中短期保存待 检。仪器选择西安天隆科技有限公司的Fascan 48E 多通 道荧光定量分析仪及其配套叶酸代谢基因检测试剂盒对 MTHFR 677C>T、MTHFR 1298A>C、MTRR 66A>G 基因 位点的基因型进行检测。

1.3 观察指标

比较4 组孕妇 MTHFR 677C>T、MTHFR 1298A>C、MTRR 66A>G 的基因型分布情况和等位基因频率。

1.4 统计学分析

研究数据采用SPSS 26.0 统计学软件进行分析,计 量资料用均数±标准差(x±s)表示,组间采用t 检验; 计数资料用例(率)[n(%)]表示,组间采用 χ²检验。 检验结果显示 P<0.05 ,说明组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组孕妇的MTHFR 677C>T 基因型分布及C、T 等位基因频率

4 组孕妇的 MTHFR 677C>T 基因型(CC、CT、TT) 分布及等位基因(C、T)频率见表 1。与正常组相比, 羊水异常组和妊娠糖尿病组MTHFR 677C>T 基因型分布 及C、T 等位基因频率差异显著(P<0.05)。早产组上述 指标与正常组相比,差异无统计学意义(P>0.05)

2.2 4 组孕妇的MTHFR 1298A>C 基因型分布及A、C 等位基因频率

4 组孕妇的MTHFR 1298A>C 基因型(AA、AC、 CC)及等位基因(A、C)频率见表 2。与正常组相比, 早产组MTHFR 1298A>C 基因型分布及A、C 等位基因频率差异有统计学意义(P<0.05),羊水异常组和妊娠糖 尿病组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 4 组孕妇的MTRR 66A>G 基因型分布及A、G 等位 基因频率

4组孕妇的 MTRR 66A>G 基因型(AA、AG、GG) 及等位基因(A、G)频率见表3。与正常组相比,早产 组MTRR 66A>G 基因型分布及A、G 等位基因频率比较, 差异有统计学意义(P<0.05),羊水异常组和妊娠糖尿病 组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

在现代医学研究中,基因检测对于疾病的早期诊断 与预防具有重要意义。叶酸在维持正常妊娠生理过程中 发挥着关键作用,而叶酸代谢相关酶基因的多态性可导 致酶活性改变,进而影响叶酸代谢通路,与多种妊娠期 疾病的发生发展存在潜在关联[5]。通过基因检测,可以深 入了解基因的多态性,为妊娠期疾病的早期筛查、精准 预防和个体化干预提供理论依据,同时,基因检测能够 帮助医生更好地评估孕妇的个体风险,制定个性化的孕 期管理方案,提高医疗服务的质量和效果[6]。本研究重点 分析叶酸代谢相关酶基因与羊水异常、妊娠糖尿病及早 产的关系,以期能降低妊娠期疾病的发生率和危害,进 而改善母婴健康。

本研究中,在 MTHFR 677C>T 基因型分布C、T 等 位基因频率方面,羊水异常组、妊娠糖尿病孕妇与正常 组孕妇差异有统计学意义( χ²=13.94、26.32, P<0.05 ), 早产组孕妇与正常组孕妇无明显差异( χ²=0.089, P>0.05 ),表明羊水异常和妊娠糖尿病的发生可能与 MTHFR 677C>T 基因型有关。MTHFR 是叶酸代谢途径中 的关键酶,其 677C>T 基因型突变可降低酶活性,导致同 型半胱氨酸代谢异常,引发血管内皮损伤,进而可能与 羊水异常的发生相关[7]。同时,异常的叶酸代谢还可能干 扰胰岛素信号通路,降低对胰岛素的敏感性,增加妊娠 糖尿病的患病风险[8]。由此可知,在临床实践中,对于具 有MTHFR 677C>T 基因型的孕妇,应加强孕期监测,重 点关注羊水情况和血糖水平,及时采取干预措施,以降 低疾病的发生风险。值得注意的是,早产组该位点基因 型分布与正常组无差异,说明MTHFR 677C>T 可能主要 通过影响局部血管功能参与羊水异常和妊娠糖尿病的发 生发展,对早产没有直接驱动作用。

本研究中,在MTHFR 1298A>C 基因型分布A、C 等位基因频率方面,早产组孕妇与正常组孕妇之间差异 有统计学意义( χ²=6.45, P<0.05 ),羊水异常、妊娠糖尿 病与正常组孕妇无明显差异( χ²=0.077、1.032, P>0.05 ), 说明MTHFR 1298A>C 基因型可能与早产的发生有关。 MTHFR 1298A>C 基因型的突变可能影响叶酸代谢的效 率,进而影响胎盘血管生成和功能,进而造成胎儿缺氧 以及缺乏营养,被认为是早产的潜在危险因素。在孕期, 胎盘的正常发育和功能对于胎儿的生长和发育至关重 要。如果叶酸代谢紊乱,可能导致胎盘功能障碍,增加 早产的风险[9]。而羊水异常组和妊娠糖尿病组该位点分布 与正常组无差异,表明其作用具有疾病特异性,可能更 侧重于影响胎盘发育和妊娠维持机制[10]。因此,对于携 带MTHFR 1298A>C 基因型的孕妇,应加强孕期的营养 管理,确保叶酸的充足摄入,同时密切监测胎盘功能和 胎儿的发育情况,及时发现并处理可能出现的问题,以 降低早产的发生率[11]。

此外,本研究还发现,早产组孕妇的MTRR 66A>G 基因型占比和等位基因频率与正常组孕妇之间差异有统 计学意义( χ²=8.653, P<0.05 ),证实 MTRR 66 A>G 基因 型与早产具有关联性。羊水异常、妊娠糖尿病与正常组孕妇无明显差异( χ²=0.148、0.072, P>0.05 )。MTRR 是 叶酸代谢途径中的另一个关键酶,也是蛋氨酸合成的关键酶,其基因多态性可影响甲基供体(如S-腺苷甲硫氨 酸)的生成,干扰DNA 甲基化过程,导致胎盘表观遗传 异常[12]。胎盘甲基化失衡可能引发滋养细胞侵袭能力下 降、炎症反应激活,最终增加早产风险[13]。MTRR 66A>G 基因型的突变可能影响酶的活性,进而干扰叶酸代谢过 程,影响胎盘血管生成和功能,导致早产风险增加[14]。 该位点在羊水异常和妊娠糖尿病组中与正常组无差异, 提示其作用路径可能独立于叶酸代谢的其他环节,更直 接地参与早产的病理生理过程[15]。因此,对于携带该基 因型的孕妇,应采取针对性的干预措施,如补充叶酸、 监测胎盘功能等,以降低早产的风险。

基于本研究中MTHFR 677C>T、MTHFR 1298A>C、 MTRR 66A>G 三种风险基因型与孕期疾病的关联结果, 可制定如下个性化干预策略。在叶酸补充方面,携带 MTHFR 677C>T 基因型的孕妇,因酶活性降低,建议每 日补充叶酸0.8~1.0 mg,较常规0.4 mg 剂量提升,贯穿 整个孕期;MTHFR 1298A>C 与MTRR 66A>G 基因型孕 妇,重点保障孕早期叶酸摄入,每日补充0.6~0.8 mg,孕 中晚期可根据叶酸水平检测调整至0.4~0.6 mg。监测方案 需针对性开展,MTHFR 677C>T 基因型孕妇,孕16~20 周起每4 周进行1 次羊水超声检查,每2 周监测1 次空 腹血糖及餐后2 h 血糖;MTHFR 1298A>C 与 MTRR 66A>G 基因型孕妇,孕20 周后每3 周通过超声评估胎盘 血流及胎儿生长发育情况,孕晚期每周进行1 次胎心监 护,同时定期检测同型半胱氨酸水平,若超过10 μmol/L 需及时调整干预方案,最大程度降低羊水异常、妊娠糖 尿病及早产风险。

本研究通过大样本病例研究,全面分析叶酸代谢相 关酶基因多态性与羊水异常、妊娠糖尿病及早产的相关 性,为妊娠期疾病的早期筛查、精准预防和个体化干预 提供了重要的理论依据,所以在临床实践中,应重视叶 酸代谢相关酶基因的检测,根据检测结果制定个性化的 孕期管理方案,以改善母婴健康,降低妊娠期疾病的发 生率和危害。

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收稿日期:2025-09-18

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