贵州地区 105 例血脂异常人群 ApoE 和 SLCO1B1 基因多态性及血脂特征分析

第47卷 第2期
2022 年2 月
贵州医科大学学报 JOURNAL OF GUIZHOU MEDICAL UNIVERSITY Vol.47 No.2 2022.2 ·基础研究·

贵州地区105 例血脂异常人群ApoE 和SLCO1B1 基因多态性及血脂特征分析

*基金项目：贵州省科技厅科技计划项目( 黔科合LH 字〔2016〕7191) ; 贵州省遗传病诊断与发病机制研究科技创新人才团队( 黔科合平台人才〔2020〕5011)

骆姝琳 ¹,任凌雁 ¹,陈琨 ¹,令狐克燕 ¹,卓召振 ¹,靳倩 ¹,安宇 ²,黄盛文 ^1**

(1.贵州省人民医院产前诊断中心,贵州贵阳 550002; 2.贵州省人民医院中心实验室,贵州贵阳 550002)
**通信作者E-mail: hsw713@ sina.com

摘要

目的 探讨105 例贵州地区血脂异常人群载脂蛋白 E(ApoE) 和溶质载体有机阴离子转运蛋白家族 1B1(SLCO1B1) 基因多态性特点及血脂特征。方法 选取贵州地区就诊的血脂异常患者105 例,采用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇( TC) 、甘油三酯( TG) 、高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 、载脂蛋白A1 ( Apo-A1) 及载脂蛋白B ( Apo-B) ,分析血脂异常人群性别差异和血脂异常类型差异,采用连接酶测序技术检测全血ApoE [ c.388 T>C( Cys130Arg ) 和 c.526 C>T(Arg 176 Cys) ]和SLCO1B1 基因位点 [c. 521 T>C( Val174Ala ) 和 c.388 A>G( Asn130Asp) ]的多态性; 收集“The 1 000 Genomes Project”中千人基因组南方人群数据与105 例贵州地区血脂异常人群比较,分析基因多态性位点分布频率。结果 贵州地区血脂异常人群中,女性血清TC、HDL-C、Apo-A1 水平高于男性 (P<0.05)；贵州地区血脂异常人群中,男性和女性ApoE 526 C>T 位点基因型频率及等位基因频率比较,差异有统计学意义 (P<0.05)；贵州地区血脂异常人群中,男性和女性ApoE 各基因表型组E2、E3、E4 比较,差异有统计学意义 (P<0.05)；贵州地区血脂异常人群中,男性和女性SLCO1B1 388A >G 位点基因型频率及等位基因频率比较,差异有统计学意义 (P<0.05)；贵州地区血脂异常人群中,男性和女性SLCO1B1 各基因表型组Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类比较,差异无统计学意义 (P>0.05)；贵州地区血脂异常人群和普通人群 ApoE 526 C>T 位点基因型频率比较,差异有统计学意义 (P<0.05)；贵州地区血脂异常人群ApoE 基因E2 型者TG、TC、HDL-C 及Apo-A1 水平均高于E4 型,其中TG 指标比较、差异有统计学意义 ( P<0. 05)。结论 105 例贵州地区血脂异常人群中,女性血脂水平高于男性; ApoE 基因分布以E3 型最高、E2 型最低,男性E4 型比例高于女性,E2 型人群总体血脂水平高于E4 型; SLCO1B1 各基因型分布无性别差异。

关键词:血脂异常; 血脂水平; ApoE 基因; SLCO1B1 基因; 基因多态性; 贵州

[中图分类号]R540 [文献标识码]A [文章编号]2096-8388( 2022) 02-0155-08
DOI: 10.19367 /j.cnki.2096-8388.2022.02.005

Abstract

Objective To explore the characteristics of polymorphism of apolipoprotein E ( ApoE) , solute carrier organic anion transporter family 1B1 ( SLCO1B1) gene and characteristics of blood lipid in 105 patients with dyslipidemia in Guizhou.Methods A total of 105 patients with dyslipidemia in Guizhou were selected.Serum total cholesterol ( TC) ,triglycerides ( TG) ,high-density lipoprotein cholesterol ( HDL-C) ,and low-density lipoprotein cholesterol ( LDL-C) ,Apolipoprotein A1 ( ApoA1) and Apolipoprotein B ( Apo-B) were detected by the automatic biochemical analyzer.The gender and type differences of the above indicators in the cases with dyslipidemia were analyzed. The polymorphism of ApoE [c.388T >C ( Cys130Arg) and c.526C >T ( Arg176Cys) ]and SLCO1B1 [c. 521 T>C Val174Ala) and c.388A >G ( Asn130Asp) ]of whole blood were detected by ligase sequencing technology.The blood lipid characteristics of patients with dyslipidemia in Guizhou were analyzed. Differences in blood lipid levels and abnormal types between different genders were compared.Data of the genomes of the southern population from " The 1 000 Genomes Project" were collected and compared with the data of the 105 patients with dyslipidemia in Guizhou area,and the distribution frequency of genetic polymorphism was analyzed.Results The serum levels of TC,HDLC,and Apo-A1 in female cases with dyslipidemia in Guizhou China were higher than those in male cases,and the difference was statistically significant ( P<0.05) The genotype and allele frequency of ApoE 526C >T in the patients with dyslipidemia in Guizhou area were significantly different between different genders ( P<0.05) .The difference of E2,E3,E4 between different genders among the three genotype groups had statistical significance ( P<0.05) .The genotype and allele frequencies of SLCO1B1 388A >G were significantly different between different genders ( P<0.05) There was no significant difference in gender among the three genotype groups: Ⅰ,Ⅱand Ⅲ (P>0.05) .The frequency of ApoE 526 C>T was compared between the dyslipidemia population and the general population,and the difference was statistically significant ( P<0.05) .The concentrations of TG,TC HDL-C,and Apo-A1 in the E2 population were higher than those in E4,and the difference in the TG was statistically significant ( P<0.05) Conclusion The blood lipid level of female cases with dyslipidemia in Guizhou is generally higher than that of male cases; The ApoE distribution is the highest in E3 and the lowest in E2; the proportion of E4 in male cases is higher than that in female cases.The overall blood lipid level of E2 is higher than that of E4.There is no gender difference in the distribution of SLCO1B1.

Key words:dyslipidemias; blood lipid level; ApoE gene; SLCO1B1 gene; polymorphism; guizhou

血脂异常通常指血总胆固醇( total cholesterol, TC) 、甘油三酯( triglyceride,TG) 的水平升高,广义上还包括低高密度脂蛋白胆固醇( high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C ) 血症在内的各种异常 ^[1]。以低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C) 或TC 升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素 ^[2]。随着行为生活方式的改变,血脂异常人群逐渐增多,动脉粥样硬化和随后进展的心肌梗死的风险也随之增加 ^[3]。在动脉粥样硬化性心血管疾病( atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD) 一级和二级预防中,他汀类药物能够显著降低心血管事件的发生率 ^[4]。药物基因组学研究表明,遗传基因多态性会造成不同个体对于药物疗效和不良反应的差异 ^[5],参与他汀类药物肝脏代谢的关键性转运蛋白阴离子转运多肽1B1 ( organic anion transporting polypeptide 1B1 ,OATP1B1) 和载脂蛋白E( apolipoprotein E,ApoE) 的基因多态性可影响他汀类药物的血浆及肝脏浓度,从而影响他汀类药物的疗效和安全性 ^{[6 -7]}。OATP1B1 由溶质载体有机阴离子转运体1B1 ( solute carrier organic anion transporter 1B1,SLCO1B1) 基因编码,SLCO1B1 基因存在多态性,可形成9 种基因型和3 种基因表型 ^[8]。突变的SLCO1B1 基因引起编码的 OATP1B1 转运活力减弱,表现为肝脏摄取他汀能力降低,引起他汀类药物血药浓度上升,从而增加患者横纹肌溶解症或肌病的发生风险 ^[9]。ApoE 基因多态性被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因,其可形成6 种基因型和3 种基因表型 ^[10]。有研究显示,ApoE4 携带者患冠心病的风险要高40% ,并且他汀类药物对ApoE4 携带者疗效往往不佳或无疗效,而对ApoE2 携带者的降脂作用最强 ^[11]。目前研究较多的与他汀药物不良反应及疗效相关的基因位点主要是SLCO1B1 基因上的c. 521T >C ( Val174Ala) 、 c. 388 A>G ( Asn130Asp ) 位点和ApoE 基因c. 388T >C (Cys130Arg)、 c. 526 C>T(Arg 176 Cys) 位点 ^[9],本研究通过检测105 例贵州地区37 ~84 岁血脂异常人群上述相关位点,分析其在该类人群中多态性分布情况,为临床他汀类药物的合理应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 样本人群来源

选取2017 年6 月—2020 年9 月就诊的血脂异常患者为研究对象,血脂异常诊断参考《中国成人血脂异常防治指南( 2016 年修订版) 》 ^[1]中相关规定,共纳入血脂异常患者105 例,男性69 例、女性36 例,年龄37 ~84 岁、平均 ( 63 ± 9. 81) 岁。本研究所有参加者均为来自贵州地区,研究前均签署知情同意书。

1.1.2 普通人群数据来源

来源于“The 1 000 Genomes Project”中千人基因组南方人群数据,网址 https: / /www. internationalgenome. org/。

1.2 研究方法

1.2.1 血脂指标检测

所有血脂异常患者空腹 12 h,清晨抽取静脉血,1 500 r/min 离心5 min,取上清; 采用全自动生化分析仪[雅培贸易( 上海) 有限公司]检测测血清中的TG、TC、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1 ( apolipoprotein- A1,Apo-A1) 和Apo-B 水平,规定血脂异常分为高TG (≥1.70 mmol / L) 、高 TC(≥5.17 mmol / L) 、高 LDL-C (≥3.37 mmol / L) , 低HDL-C ( <1.04 mmol / L) 及混合型高脂血症 ( TG ≥2.26 mmol / L 和 TC ≥6.22 mmol / L)。

1.2.2 ApoE 和SLCO1B1 基因位点检测

采用连接酶介导的荧光探针技术( ligase Mediate Fluorescence Probe,LMFP ) 对ApoE 基因c. 388T >C ( Cys130Arg) 、 526 C>T(Arg 176 Cys) 和SLCO1B1基因c. 521T >C ( Val174Ala ) 、 c. 388 A>G ( Asn130Asp) 进行基因分型。所有血脂异常患者抽取静脉血2 mL,乙二胺四乙酸( ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA) 抗凝,在Fascan 48E 多通道荧光定量分析仪( 西安天隆科技有限公司) 上进行检测; 取全血样本10 μL 加测序反应通用试剂盒 [西安天隆科技有限公司( SNP-U4) ]样本稀释液 290 μL 处理,根据研究需要预留8 联管数 n ,相邻 4 孔为一完整检测( A4、B4、C4、D4) ,将处理好的全血样本2 μL 加到A4、B4、C4、D4 预留孔位中,试剂盒阳性质控品、阴性质控品无需稀释处理,直接加 2 μL 到对应的A4、B4、C4 及D4 孔位中,盖紧8 联管,37 ℃温浴3 min,6 000 r/min 离心40 s,试剂管再次涡旋3 s 混匀,6 000 r/min 离心5 s,上机检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19. 0 数据分析软件对实验数据进行统计分析。计量资料采用均数± 标准差 (\(\bar{x} \pm s\)) 表示,组间正态分布计量资料采用单因素方差分析,计数资料及多组间的计数资料采用 \(x^{2}\) 检验; \(P<0.05\) 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂异常

女性血脂异常人群血清中TC、HDL-C 及ApoA1 水平均高于男性,差异有统计学意义( \(P<0.05\) 或 \(P<0.01\) ) ; 女性血脂异常类型中高TG、高TC 及 低HDL-C 占比低于男性,差异有统计学意义 \(P<0.05\)或 \(P<0.01\)。见表1。

表1 贵州地区105 例血脂异常人群各项血脂指标

2.2 ApoE 基因多态性分布

针对血脂异常患者的ApoE 基因上388T >C 位点和 526 C>T 位点多态性进行检测,这2 个位 点的不同基因型可组成E2 ( E2 /E2,E2 /E3) 、E3 ( E2 /E4,E3 /E3) 及E4( E3 /E4,E4 /E4) 3 个基因表型组,性别比较结果表明 526 C>T 位点基因型频率及等位基因频率在血脂异常患者男女间比较、差异有统计学意义 \(P<0.05\)；ApoE 基因3 个基因表型组E2、E3、E4 在不同性别间比较、差异有统计学意义 \(P<0.05\)。其中女性E2 型占比高于男性、E4 型占比低于男性。见表2。

表2 贵州地区105 例血脂异常人群ApoE 基因位点的多态性分布[n( % ) ]

2.3 SLCO1B1 基因多态性分布

针对血脂异常患者SLCO1B1 基因 388 A>G、 521T >C 进行检测,这2 个位点的不同基因型可组成Ⅰ类( * 1a /* 1a,* 1a /* 1b,* 1b /* 1b) 、Ⅱ类 ( * 1a /* 5,* 1b /* 15,* 1a /* 15 或* 1b /* 5) 、 Ⅲ类( * 5 /* 5,* 5 /* 15,* 15 /* 15) 3 个基因表型组,结果显示 388 A>G 位点基因型频率及等位基因频率在血脂异常患者男女间差异有统计学意义 \(P<0.05\)；SLCO1B1 各基因表型组Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类在血脂异常患者男女间差异无统计学意义 \(P>0.05\)，其中未检出* 5 相关基因频率。见表3。

表3 贵州地区105 例血脂异常人群SLCO1B1 基因位点的多态性分布[n( %) ]

2.4 与普通人群的比较

血脂异常患者ApoE、SLCO1B1 基因频率与千人基因组南方人群数据作比较,结果表明 526C>T 位点基因型频率在血脂异常人群和普通人群比较,差异有统计学意义 \(P<0.05\)；其他基因多态性位点分布频率与普通人群比较,差异无统计学意义 \(P>0.05\)。见表4。

表4 贵州地区105 例血脂异常人群和普通人群的基因频率 n(%)

2.5 ApoE 及SLCO1B1 基因不同表型血脂异常人群的血脂水平

血脂异常人群中不同ApoE、SLCO1B1 基因型 的血脂水平比较结果显示,ApoE 基因E4 型人群 LDL-C、Apo-B 浓度均高于E2 型,但差异无统计学意义; E2 型人群TG、TC、HDL-C、Apo-A1 浓度均高 于E4 型,其中TG 指标差异有统计学意义 \(P<0.05\)；SLCO1B1 基因Ⅰ类人群的TG、TC、HDL-C、LDL-C、Apo-A1 和Apo-B 的浓度和Ⅱ类比较,差异 均无统计学意义。Ⅲ类人群仅有1 位男性患者数 据,未做统计分析。见表5。

表5 贵州地区105 例血脂异常人群中ApoE 及SLCO1B1 基因不同表型者的血脂水平 (\(\bar{x} \pm s\))

3 讨论

心血管事件的发生是多种危险因素导致,其中 血脂异常是重要的一项危险因素 ^[13]。近年来,由 高脂血症引起的动脉粥样硬化、心血管病的发病人 数持续增加,已严重威胁着患者的生命健康和生活 质量。监测血脂异常患者的血脂水平变化是有效 实施ASCVD 防止措施的重要基础,其中LDL-C 或 TC 水平对个体或群体ASCVD 发病危险具有独立 的预测作用 ^[14]。国内相关血脂异常防治指南也提 倡以降低血清LDL-C 水平来防控ASCVD 危 险 ^[15]。本研究中贵州地区105 例不同血脂异常类 型人群分别占比例依次为低HDL-C、高TG、高TC 及高LDL-C,其中高LDL-C 水平患者可作为后续 血脂异常重点干预人群进行监测。有研究表明雌 激素具有血脂调节作用,可降低LDL-C 水平,增加 HDL-C 水平,女性绝经后雌激素水平下降,LDL-C 水平升高风险增加; 中老年女性的饱和脂肪酸摄入 量与TC 水平增加正相关; Apo-A1主要存在于HDL 中,与HDL-C 水平正相关 ^[16]。本研究中女性患者 TC、HDL-C、Apo-A1 浓度比男性患者高,差异有统 计学意义 \(P<0.05\)，该结果与上述报道基本相 符,推测该结果和雌激素对于血脂代谢的影响有关 系,即是构成同一地区男女血脂异常类型有差异的 原因之一。

有效的降低血脂,尤其是降低血浆TC 和LDL-C 己成为防治心血管疾病的重要手段之一 ^[17]。血 脂异常患者临床治疗常用药物为他汀类药物,然而他汀药物疗效与个体遗传背景密切相关 ^[18]。目前 研究结论表明,ApoE 基因与SLCO1B1 基因与他汀 药物的疗效及不良反应风险有关 ^[7,19]。

ApoE 基因定位于19 号染色体长臂13 区2 带 ( 13q13. 2) ,基因全长3,611bp,共有6 个外显子, mRNA 长1180 nt,编码由317 个氨基酸残基组成 的蛋白质 ^[20]。其编码的载脂蛋白与血脂代谢有直 接关系,ApoE 基因E4 型血脂代谢能力低于E2、E3 型人群 ^[21],且他汀药物疗效下降 ^[22],同时该基因 型还与冠心病 ^[23]、阿尔茨海默病的发病风险相 关 ^[24]。本研究中贵州地区105 例血脂异常人群 ApoE 基因分型中E3 型频率最高,E2 型频率最低, 这与文献报道大体相符 ^[19,25]。有研究表明E3 型 人群罹患脑梗死、冠心病、老年痴呆风险正常,E2 型人群发病风险低,E4 型人群发病风险高 ^[26]。本 研究中E2 型在男性中占比低于女性,而E4 型在 男性中占比高于女性,差异有统计学意义 \( P<0.05\) ,推测贵州地区105 例血脂异常人群中男性 罹患这些疾病的风险要显著高于女性,同时他汀药 物使用效果相比女性患者较差,需定期随访。本研 究中贵州地区105 例血脂异常人群的ApoE 基因 526 C>T 位点的基因型突变频率与甘肃、重庆地区 血脂异常人群的频率分布基本一致 ^[13,25]。但与普 通人群相比差异有统计学意义 \(P<0.05\) ,尤其是 TT 突变纯合型比例高于普通人群,表明该位点突 变或与血脂水平升高有关。

SLCO1B1 基因定位于12 号染色体短臂12 区 ( 12p12) ,基因全长约109 kb,有14 个编码外显子 和一个非编码外显子 ^[26]。SLCO1B1 基因3 种型别 与他汀的肌病风险密切相关,Ⅱ类风险增高,Ⅲ类 风险最高 ^[27],与机体脂代谢相关性较小 ^[28]。本次 研究中SLCO1B1 三种基因型,在不同性别间差异 无统计学意义 \(P>0.05\)，推测他汀药物应用后的 肌病发生风险可能与性别无关。本文中贵州地区 105 例血脂异常人群中SLCO1B1Ⅰ类基因型频率 最高,Ⅱ类基因型频率居中,Ⅲ类基因型频率最低, 该结果与甘肃、重庆地区血脂异常人群频率分布基 本一致 ^[13,25]。同时,由于Ⅰ类基因型人群存在较 低横纹肌溶解症或肌病风险,Ⅲ类基因型存在高度 风险 ^[27],推测此次研究的贵州地区血脂异常人群 服用他汀类药物后出现横纹肌溶解症的风险较小。

此外,ApoE 基因E2 与E4 型的TG 浓度差异 有统计学意义 \(P<0.05\)，与刘国栋等 ^[29]研究结 果相近,E2 型TG 浓度高于E4 型,推测在血脂异 常人群中ApoE 不同基因型与TG 浓度可能具有一 定相关性,大量研究均表明ApoE 基因型与血脂水 平存在差异 ^{[30 -32]},因此临床可根据基因型差异来 评估指导临床的治疗方案。而SLCO1B1 基因不同 表型组的TG、TC、HDL-C、LDL-C、Apo-A1 及Apo-B 的浓度差异无统计学意义 \(P>0.05\) ,推测SLCO1B1 基因与个体血脂水平无直接联系。本研究 初步探讨了贵州地区105 例血脂异常人群的ApoE 基因、SLCO1B1 基因多态性分布,同时针对该人群 血脂水平特征进行基本分析,对于该地区人群他汀 药物使用提供了有益参考。但由于本研究入组人 群较少,且患者均为血脂异常人群,相关基因突变 情况及其血脂异常人群的血脂指标特征具有一定 局限,后期研究需增加样本量,旨在为血脂异常患 者用药情况作出合理评价并提供个性化用药指南。

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