体外诊断试剂技术文章

安徽地区高血压药物基因多态性分布与降压药个体化应用分析

该研究采用天隆旗下无锡锐奇 PCR 熔解曲线试剂盒，检测 ACE、AGTR1 等 5 个高血压药物基因，分析 1483 名安徽汉族患者基因分布，依托该试剂明确本地人群用药差异，指导 ACEI、ARB、β 受体阻滞剂个体化给药。

� 邓明影，冯晓俊，沈爱宗，张蕾 · 最后更新 2026/07/23 · 预计阅读时间 23分钟

安徽地区高血压药物基因多态性分布与降压药个体化应用分析

邓明影,冯晓俊,沈爱宗,张蕾 (中国科学技术大学附属第一医院药剂科,安徽合肥230001)

[摘要] 目的:为安徽省汉族高血压患者的高血压药物基因检测工作开展和降压药物个体化应用提供理论依据｡方法:检索 2019-2020年中国科学技术大学附属第一医院高血压药物基因检测样本信息｡对居住地为安徽的汉族高血压患者药物基因多态性分布情况进行分析｡结果:本研究共纳入1 483例患者,该院安徽汉族高血压患者血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)I/I基因型频率(43.0%)明显高于欧洲､美国和韩国(14.4%~22.6%),而 D/D基因型频率(12.7%)明显低于欧洲､美国和韩国(29.9%~36.5%)｡血管紧张素2受体1(angiotensinⅡtype 1 receptor,AGTR1)1166A/A基因型频率(87.0%)明显高于德国和澳大利亚(50.5%~59.0%),而1166A/C(12.7%)和1166C/C(0.3%)基因型频率均明显低于德国和澳大利亚(33.0%~41.6%和7.9%~8.0%)｡结论:ACE(I/D)基因多态性分布差异提示安徽汉族高血压患者使用 ACEI类药物时应注意疗效不佳和肾脏不良反应的发生｡AGTR1 (1166 A>C)基因多态性分布差异提示安徽汉族高血压患者对血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blockade,ARB)类药物反应的个体差异较小｡在安徽汉族高血压患者中开展ACE(I/D)基因多态性检测对指导ACEI类药物个体化应用可能更有指导意义｡

[关键词] 高血压药物;基因多态性;个体化用药

[中图分类号]R969 [文献标识码]A [文章编号]1001-5213(2022)08-0827-05 DOI:10.13286/j.1001-5213.2022.08.12

Analysis on gene polymorphism of hypertension drugs and individualized application of antihypertensive drugs in Anhui

DENG Ming-ying,FENG Xiao-jun,SHEN Ai-zong,ZHANG Lei (Department of Pharmacy,The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China(USTC),Anhui Hefei 230001,China)

ABSTRACT:OBJECTIVE To provide a theoretical basis for the genetic testing of hypertension drugs and the individualized application of antihypertensive drugs in Han nationality patients with hypertension in Anhui Province.METHODS The clinical sample information of hypertension drug gene testing in The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China from2019to 2020 was retrieved.The distribution of drug gene polymorphisms in Han nationality hypertensive patients living in Anhui was analyzed.RESULTS A total of 1 483 patients were included in this study.The frequency of angiotensin converting enzyme(ACE)I/I genotype(43.0%)in Anhui Han patients with hypertension was significantly higher than that of Europe,the United States and South Korea(14.4%-22.6%),while the frequency of D/D(12.7%)was significantly lower than that of Europe,the United States and South Korea(29.9%-36.5%).The angiotensin 2 type 1 receptor(AGTR1)1166A/A genotype frequency(87.0%)in Anhui Han patients with hypertension was significantly higher than that of Germany and Australia(50.5%-59.0%),while the 1166A/C(12.7%)and 1166C/C(0.3%)genotype frequencies were both significantly lower than Germany and Australia(33.0%-41.6%and 7.9%-8.0%).CONCLUSION The difference in the distribution of ACE(I/ D)gene polymorphisms suggests that Anhui Han patients with hypertension should pay attention to poor efficacy and adverse renal reactions when using ACEI drugs.The difference in the distribution of AGTR1 (1166 A>C) gene polymorphisms suggests that the individual differences in the response to angiotensin receptor blockade(ARB)drugs in Anhui Han patients with hypertension are shturl.cc/ may be more valuable to conduct ACE(I/D)gene polymorphism detection in Anhui Han patients with hypertension to guide the individualized application of ACEI drugs.

KEY WORDS:hypertension drugs;gene polymorphism; individualized medication

我国高血压患病人数已达约2.45亿 ^[1]｡抗高血压药物疗效不佳或不良反应的发生往往是由于药物反应的个体差异所致 ^[2-3]｡国家卫生计生委发布的《印发医疗机构临床检验项目目录(2013版)的通知》明确将血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)､细胞色素P450 2C9(cytochrome P450 2C9,CYP2C9)､血管紧张素2受体1(angiotensinⅡ type 1 receptor,AGTR1)､CYP2D6和β₁-肾上腺素能受体(β₁-adrenergic-receptor,ADRB1)多态性列入用药指导分子生物学检验项目｡国内指南,包括《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行) (2015)》 ^[4]和《高血压合理用药指南第2版(2017)》 ^[5]推荐进行ACE(I/D)､ADRB1 1165 G>C 和 CYP2C9*3多态性检测来分别指导ACEI , β受体阻断药和ARB类药物的个体化应用｡

[基金项目]国家自然科学基金项目(编号:82003740);中国博士后科学基金第69批面上项目(编号:2021M693102);中央高校基本科研业务费专项资金(编号:WK9110000079)

[作者简介]邓明影,女,硕士,主管药师,研究方向:医院药学

[通信作者]张蕾,女,博士,硕士生导师, 副主任药师,研究方向:药物基因组学

· 8 2 8 ·

中国医院药学杂志2022年4月第42卷第8期Chin J Hosp Pharm,Apr 2022,Vol 42,No.8

根据相关指南推荐,我们近几年开展了高血压药物基因检测｡为进一步分析药物基因检测在降压药物个体化应用中的作用,我们对2019-2020年间居住地为安徽的汉族患者基因型结果进行分析,旨在为安徽地区汉族人群降压药物个体化应用提供理论依据｡

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过实验室信息管理系统(laboratory information management system,LIS)导出中国科学技术大学附属第一医院(下称“我院”) 2019-2020年进行高血压药物基因多态性检测患者信息,共1 599例,其中安徽地区(居住地)汉族患者1 483人,男性1 008人,女性475人,年龄为20 ~92岁,平均年龄为57岁｡本研究获得中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会审查批准(2021RE105)｡

1.2 基因检测方法

根据CYP2D6*10､CYP2C9 *3､ADRB1 1165 G>C 、AGTR1 (1166 A>C) 、 ACE(I/D)检测试剂盒(PCR熔解曲线法,无锡锐奇)说明书,配制PCR反应体系,于Gentier96E全自动医用PCR分析系统进行扩增,通过荧光信号进行结果分析｡

1.3 统计学处理

通过直接计数计算ACE(I/ D)､CYP2C9*3､AGTR1 (1166 A>C) CYP2D6 *10和ADRB1 1165 G>C 各基因型频率;采用 χ²检验分析不同性别和不同国家/地区的基因型频率分布差异, P<0.05表示差异有统计学意义

2 结果

2.1 高血压药物相关基因多态性分布情况

将本研究纳入的1 483例患者按男女性分别进行统计, 分析不同性别患者间5种基因型的分布频率,见表 1｡结果显示不同性别之间的药物基因突变率均无显著性差异 (P>0.05) 。另外,所有患者的高血压药物基因多态性分布频率和临床用药建议见表2｡

表1 不同性别患者基因多态性分布比较[例(%)] Tab 1 Comparison of the distribution of genetic polymorphisms in patients of different genders[case(%)]

注(note):WW,野生型(wild type);WM,杂合突变型(heterozygous);MM,纯合突变型(homozygous)｡

表2 高血压患者药物相关5种基因多态性分布频率和临床用药建议 Tab 2 The distribution frequency of five drug-related gene polymorphisms in patients with hypertension and clinical medication recommendations

注(note):根据《印发医疗机构临床检验项目目录(2013版)的通知》《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015)》和《高血压合理用药指南第2版(2017)》给出临床用药建议(According to the Notice on Issuing the Catalogue of Clinical Test Items in Medical Institutions (2013 Edition),Technical Guidelines for Gene Detection of Drug Metabolism Enzymes and Drug Action Targets(Trial)(2015)and Guidelines for Rational Use of Hypertension Second Edition(2017),clinical medication recommendations are given)｡

9 2 8

2.2 5种基因多态性分布

2.2.1 ACE(I/D)基因

安徽汉族高血压患者 ACE(I / D) 基因多态性分布与欧洲､美国､韩国和日本患者的比较情况,见表3｡安徽汉族 I / I 基因型频率明显高于欧洲､美国和韩国,而 D/D 基因型频率明显低于欧洲､美国和韩国｡这提示与这些国家相比,安徽汉族在应用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度可能弱于其他国家,并且应用赖诺普利或卡托普利时出现肾功能下降概率增大｡

表3 ACE(I/D)基因多态性分布频率[例(%)] Tab 3 Distribution frequency of ACE(I/D)gene polymorphism[case(%)]

2.2.2 CYP2C9*3基因

安徽汉族高血压患者 CYP2C9*3基因多态性分布与瑞典､韩国和日本患者的比较情况,见表4｡安徽汉族高血压患者 CYP2C9*3基因多态性分布虽然与瑞典和日本相比有统计学差异,但均以*1/*1基因型为主｡瑞典 CYP2C9*3携带者相对较多,提示瑞典高血压患者对于ARB类药物的个体化反应差异可能更大｡

表4 CYP2C9*3基因多态性分布频率[例(%)] Tab 4 Distribution frequency of CYP2C9*3 gene polymorphism[case(%)]

2.2.3 AGTR1 (1166 A>C) 基因

安徽汉族高血压患者AGTR1 (1166 A>C) 基因多态性分布与日本､德国和澳大利亚患者的比较情况,见表5｡安徽汉族高血压患者AGTR1 (1166 A>C) 基因多态性分布与德国和澳大利亚相比有显著性差异,其中安徽汉族1166A/A频率明显高于德国和澳大利亚, 而1166A/C和1166C/C频率均明显低于德国和澳大利亚,这提示安徽汉族高血压患者对ARB类药物反应的个体差异低于德国和澳大利亚｡

表5 AGTR1 (1166 A>C) 基因多态性分布频率[例(%)] Tab 5 Distribution frequency of AGTR1 (1166 A>C) gene polymorphism[case(%)]

2.2.4 CYP2D6*10基因

CYP2D6基因多态性是影响美托洛尔药物代谢的关键因素 ^[18]｡欧美人群中以非功能型CYP2D6*4频率最高,但 CYP2D6*4在东方人群中频率不足1%｡东方人群以非功能型CYP2D6*10突变频率最高,达到 67.9% ^[18]｡因此,对于CYP2D6*10基因多态性分布,本研究主要将安徽地区高血压患者与国内其他地区患者比较｡结果显示安徽地区高血压患者 CYP2D6*10基因多态性分布与贵州､湖北､辽宁､四川和福建地区相比没有显著性的差异｡虽然与湖南长沙县相比存在显著性差异,但各基因型频率仍相近,在临床实际应用中可能没有意义,见表6｡国内不同地区高血压患者的CYP2D6*10基因型均以*1/*10最多,*10/*10次之,*1/*1基因型最少｡

表6 CYP2D6*10基因多态性分布频率[例(%)] Tab 6 Distribution frequency of CYP2D6*10 gene polymorphism[case(%)]

2.2.5 ADRB1 (1165 G>C) 基因

安徽汉族高血压患者ADRB1(1165G>C)频率分布虽然与美国堪萨斯州､英国和荷兰相比有统计学差异,但各基因型频率差别不大｡这提示ADRB1 (1165 G>C) 基因型检测指导 β 受体阻滞剂个体化应用可能广泛适用于这些国家(地区)｡

0 3 8

中国医院药学杂志2022年4月第42卷第8期Chin J Hosp Pharm,Apr 2022,Vol 42,No.8

表7 ADRB1 (1165 G>C) 基因多态性分布频率[例(%)] Tab 7 Distribution frequency of ADRB1 (1165 G>C) gene polymorphism[case(%)]

3 讨论

研究结果表明安徽汉族高血压患者的 ACE (I/D)和 AGTRI (1166 A>C) 基因多态性分布与其他国家相比有显著性差异,其ACE I/I基因型频率明显高于欧洲､美国和韩国,而ACE D/D基因型频率明显低于欧洲､美国和韩国,这提示安徽汉族高血压患者使用ACEI类药物时应重点关注疗效不佳和肾脏不良反应的发生｡安徽汉族高血压患者 AGTR1 1166A/A频率明显高于德国和澳大利亚, 而1166A/C和1166C/C频率均明显低于德国和澳大利亚,这表明安徽汉族高血压患者对ARB类药物反应的个体差异可能较小｡

CYP2C9是ARB类药物代谢清除的主要代谢酶 ^[26]｡CYP2C9*3在安徽､瑞典､韩国和日本的多态性分布均呈现出*1/*1的基因型频率占主导地位(86.3%~95.4%)的特点｡与厄贝沙坦不同的是,氯沙坦经CYP2C9代谢后转变为具有降压作用的产物E-3174,携带CYP2C9*3位点的患者对氯沙坦的降压作用更敏感,应注意CYP2C9*3多态性在不同ARB类药物应用中的指导作用｡

本文对引用的其他文献纳入患者的来源和种族也进行了查证,其中一些只列出患者来自的国家 (地区),没有注明种族｡这可能与该国家的民族特征比较单一有关,比如韩国､日本和德国｡本文引用的国内文献纳入的病例均来自某一家医院,部分没有明确标注纳入患者地域和种族｡虽然表格中标注为某省,但该院病例可能无法完全代表该省的真实情况｡本研究纳入的病例均为安徽汉族高血压患者,在一定程度上可反映安徽汉族高血压患者实际情况｡

总之,高血压药物基因多态性分布在不同国家和地区存在一定的差异,尤其以ACE(I/D)和 AGTR1 (1166 A>C) 最为明显｡此外,ACE(I/D) 多态性分布在同属于亚洲国家的韩国和日本也存在较大差异｡结合相关指南分析这些差异可为我省和其他地区开展高血压药物基因检测提供理论依据｡

参考文献:

[1] 国家基本公共卫生服务项目基层高血压管理办公室,基层高血压管理专家委员会.国家基层高血压防治管理指南[J].中国循环杂志,2017,32(11):1041-1048.

[2] Lewington S,Lacey B,Clarke R, et al.The burden of hypertension and associated risk for cardiovascular mortality in China [J].JAMA Intern Med,2016,176(4):524-532.

[3] 孙晓燕,周丽娟,吕朋举,等.河南汉族人群抗高血压药物相关基因多态性与高血压发病及降压效果的关联研究[J].中国医院药学杂志,2021,41(17):1730-1735.

[4] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J].实用器官移植电子杂志,2015,3(5):257-267.

[5] 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国医师协会高血压专业委员会.高血压合理用药指南[J].2版.中国医学前沿杂志(电子版),2017,9(7):28-126.

[6] BlanchéH,Cabanne L,Sahbatou M,et al.A study of French centenarians:are ACE and APOE associated with longevity? [J].C R Acad SciⅢ,2001,324(2):129-135.

[7] Hager A,Bildau J,Kreuder J,et al.Impact of genomic polymorphism on arterial hypertension after aortic coarctation repair[J].Int J Cardiol,2011,151(1):63-68.

[8] Ariyaratnam R,Casas JP,Whittaker J, et al.Genetics of ischaemic stroke among persons of non-European descent:a meta-analysis of eight genes involving approximately 32,500individuals[J].PLoS Med,2007,4(4):e131.

[9] Lin L,Finn L,Zhang J,et al.Angiotensin-converting enzyme, sleep-disordered breathing,and hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med,2004,170(12):1349-1353.

[10]Choi YH,Kim JH,Kim DK,et al.Distributions of ACE and APOE polymorphisms and their relations with dementia status in Korean centenarians[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2003,58(3):227-231.

[11]Kato N,Sugiyama T,Morita H,et al.Comprehensive analysis of the renin-angiotensin gene polymorphisms with relation to hypertension in the Japanese[J].J Hypertens,2000,18(8): 1025-1031.

[12]Wadelius M,Chen LY,Lindh JD, et al.The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting[J].Blood, 2009,113(4):784-792.

[13]Choi JR,Kim JO,Kang DR,et al.Proposal of pharmacogenetics-based warfarin dosing algorithm in Korean patients[J].J Hum Genet,2011,56(4):290-295.

[14]Mushiroda T,Ohnishi Y,Saito S,et al.Association of VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms with warfarin dose requirements in Japanese patients[J].J Hum Genet,2006,51 (3):249-253.

[15]Sugimoto K,Katsuya T,Ohkubo T,et al.Association between angiotensinⅡtype 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension:the ohasama study[J].Hypertens Res,2004, 27(8):551-556.

[16]Schmidt S,Beige J,Walla-Friedel M,et al.A polymorphism in the gene for the angiotensinⅡtype 1 receptor is not associated with hypertension[J].J Hypertens,1997,15(12 Pt 1): 1385-1388.

[17]Liyou N,Davis D,James K, et al.The A1166C mutation in the angiotensinⅡtype I receptor and hypertension in the elderly [J].Clin Exp Pharmacol Physiol,1999,26(7):525-526.

[18]朱茜,赖伟华,黎励文,等.CYP2D6*10对冠心病患者美托洛尔谷浓度和血压心率的影响[J].南方医科大学学报,2019,39 (3):328-336.

[19]任凌雁,靳倩,廖喆,等.贵州原发性高血压人群相关药物基因多态性研究[J].重庆医学,2019,48(23):4017-4019,4023.

[20]曾嵘,毛晓兵,刘湘,等.湖北人群CYP2D6多态性的初步研究 [J].国际检验医学杂志,2018,39(13):1540-1542,1546.

[21]刘芳,张燕,先小纲.CYP2D6*10遗传基因多态性对美托洛尔在围术期保护老年患者心脏功能的影响[J].重庆医科大学学报,2014,39(6):895-898.

[22]高小凤.CYP2D6和ADRB1基因多态性对PCI术后服用美托洛尔患者心率的影响[D].福州:福建医科大学,2017.

[23]杨梅,肖智林,陈晓彬.抗高血压药物相关基因多态性在长沙县区高血压病人群中的分布[J].临床心血管病杂志,2019, 35(6):559-563.

[24]Lanfear DE,Jones PG,Marsh S,et al.Beta2-adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving beta-blocker therapy after an acute coronary syndrome[J].JAMA, 2005,294(12):1526-1533.

[25]White HL,de Boer RA,Maqbool A, et al.An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure:a MERIT-HF sub-study[J].Eur J Heart Fail,2003,5(4):463-468.

[26]杨天伦,陈美芳,谢启应.沙坦类药物代谢酶CYP2C9和受体 AT1基因的遗传多态性在高血压患者中的分布特征[J].中南药学,2007,5(1):6-9.

[收稿日期]2021-10-20

1 3 8

中国医院药学杂志2022年4月第42卷第8期Chin J Hosp Pharm,Apr 2022,Vol 42,No.8