河 北 医 学
HEBEI MEDICINE
Vol. 31,No. 1
Jan. ,2025
幽门螺杆菌对5 种抗生素的耐药率及与相关耐药基因的关系研究
牟姗姗, 韩 霞, 王 娜, 陈慧芝, 杨 婷, 张 蕾
(新疆巴音郭楞蒙古自治州人民医院医学检验科, 新疆 库尔勒 841000)
【基金项目】新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目,(编号:2023D01B11)
【通信作者】张 蕾
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【摘 要】
目的:探究库尔勒市巴州人民医院幽门螺杆菌(Hp)对5 种抗生素[甲硝唑(MTZ)､克拉霉素(CLA)､阿莫西林(AMX)､左氧氟沙星( LEV)､呋喃唑酮( FZ)] 的耐药率及与相关耐药基因的关系。方法:收集2021 年3 月至2024 年5 月期间在库尔勒市巴州人民医院的152 例胃黏膜活检样本行 Hp 鉴定分离培养及血清抗体Hp 分型检测,E-test 药敏试验法检测Hp 对5 种抗生素的耐药率。基于基因测序技术分析Hp 对5 种抗生素耐药的相关基因型,并分析各耐药基因型与耐药表型的相关性。
结果:152 例胃黏膜活检样本分离出Hp57 株,阳性分离率37. 50%(57 / 152),其中Hp-抗体Ⅰ型､Hp-抗体Ⅱ型分别50 株(87. 72%)､7 株(12. 28%)。50 株Hp-抗体Ⅰ型中6. 00%Hp 菌株对5 种抗生素均耐药,74. 00%Hp 菌株对至少1 种抗生素耐药;Hp 对MTZ､LEV､CLA､AMX､FZ 耐药率分别为64. 00%､30.00%､68. 00%､24. 00%､80. 00%; Hp 对MTZ､LEV､CLA､AMX 耐药的主要基因型位点分别为rdxA (C148T+T184G)､gyrA(C261G / A)､23S rRNA(T2182C)､Pbp1b(C1667G+A1684G),突变率分别为58.00%､18. 00%､64. 00%､16. 00%。Hp 对FZ 耐药的基因型位点Pord(G353A+A356G+C357T) 突变概率为18. 00%,基因Oord 中A41G 位点､A122G+C349A / G 位点突变概率分别为80. 00%､80. 00%;LEV 耐药基因gyrA 和CLA 耐药基因23S rRNA(A2142G+A2143G)以及AMX 耐药基因Oord 的突变在Hp 耐药株中更为常见,且发生概率高于 敏感株,差异具有统计学意义 (P<0.05)。
结论:库尔勒市巴州人群具备一定Hp 感染率,且感染的Hp 菌株对5 种常见抗生素具较高耐药率,各抗生素对应耐药基因突变情况与耐药表型具备一定关联。
【关键词】
幽门螺杆菌; 抗生素; 耐药率; 基因突变
【文献标识码】
【doi】10. 3969/ j. issn. 1006-6233. 2025. 01. 019
Abstract
Objective: To investigate the resistance rates of Helicobacter pylori (Hp) to five antibiotics [metronidazole (MTZ), clarithromycin (CLA), amoxicillin (AMX), levofloxacin (LEV), furazolidone (FZ)] and its correlation with related drug resistance genes in Bazhou People's Hospital of Korla City.
Methods: One hundred and fifty-two gastric mucosal biopsy samples collected from March 2021 to May 2024 in Bazhou People's Hospital of Korla City were used for Hp identification, isolation culture, serum antibody Hp typing detection. The E-test drug sensitivity test was used to detect the resistance rate of Hp to five antibiotics. Gene sequencing technology was adopted to analyze the genotypes related to Hp resistance to five antibiotics, and the correlation between each drug resistance genotype and drug resistance phenotype was analyzed.
Results: A total of 57 Hp strains were isolated from 152 gastric mucosal biopsy samples, with a positive isolation rate of 37.50% (57/152), including 50 strains of Hp-antibody type Ⅰ (87.72%) and 7 strains of Hp-antibody type Ⅱ (12.28%). Among the 50 Hp-antibody type Ⅰ strains, 6.00% of Hp strains were resistant to all five antibiotics, and 74.00% of Hp strains were resistant to at least one antibiotic. The resistance rates of Hp to MTZ, LEV, CLA, AMX and FZ were 64.00%, 30.00%, 68.00%, 24.00% and 80.00%, respectively. The main genotype loci for Hp resistance to MTZ, LEV, CLA and AMX were rdxA (C148T+T184G), gyrA (C261G/A), 23S rRNA (T2182C) and Pbp1b (C1667G+A1684G), with mutation rates of 58.00%, 18.00%, 64.00% and 16.00%, respectively. The mutation probability of Pord (G353A+A356G+C357T), the genotype locus of Hp resistance to FZ, was 18.00%; the mutation probabilities of A41G locus and A122G+C349A/G locus in gene Oord were 80.00% and 80.00%, respectively. The mutations of LEV resistance gene gyrA, CLA resistance gene 23S rRNA (A2142G+A2143G) and AMX resistance gene Oord were more common in Hp-resistant strains, and the occurrence probability was higher than that in Hp-sensitive strains, the difference was statistically significant (P<0.05).
Conclusion: The population in Bazhou of Korla City has a certain Hp infection rate, and the infected Hp strains have high resistance rates to five common antibiotics. The corresponding drug resistance gene mutations of each antibiotic have a certain correlation with drug resistance phenotype.
【Key words】
Helicobacter pylori; Antibiotics; Resistance rate; Gene mutation
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幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp) 感染是一种流行性传染病,感染率约占全球总人口的40%,主要 通过口-口与粪-口途径､水源及家庭内传播患病,并可导致消化不良､胃炎､消化性溃疡及胃癌等疾患[1]。有关数据显示,我国是Hp 感染和胃癌高发国家之一, Hp 集中感染率为49. 6%, 胃癌发病率达28. 68 / 10 万[2]。随年龄增长Hp 感染率上涨,由儿童和青少年 的28. 0%上升到成人的46. 1%不等,且伴随胃癌发生 风险上升,易导致患者发生不良结局。因此,需尽早对 Hp 感染进行筛查并行根除治疗,以改善患者预后。然 而,当前用于根除治疗的常用抗生素耐药性自2013 年 至2023 年总体呈增加趋势。已有研究显示,对甲硝唑 (metronidazole,MTZ) 耐药的Hp 菌株占比最高,约在 60% ~90%范围,临床不推荐使用[3]。对左氧氟沙星 (levofloxacin,LEV)､克拉霉素(clarithromycin,CLA)耐 药的Hp 菌株比例居次位,约在20% ~ 40%范围,相对 来说阿莫西林(amoxicillin,AMX)､呋喃唑酮(furazolidone,FZ)等抗生素Hp 耐药率低。以上表明,当前抗 生素耐药性的普遍上升已严重影响了Hp 根除治疗的 有效性,而深入了解Hp 对不同抗生素耐药情况及其 背后耐药基因机制,对于优化治疗方案､提高根除率至 关重要。本研究将对库尔勒市巴州人民医院Hp 感染 患者样本进行分析,探讨Hp 对MTZ､LEV､CLA､AMX､ FZ 的耐药率,并分析其耐药表型与特定耐药基因之间 的关系,以期为临床Hp 感染有效根除方案的选择提 供可靠依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2021 年3 月至2024 年5 月期间 在库尔勒市巴州人民医院的152 例胃黏膜活检样本行 Hp 鉴定分离培养。其中男性131 例､女性21 例;年龄 22~74 岁,平均年龄(37. 87±5. 04) 岁。
纳入标准:① 所有研究对象均存在相关胃肠道不适或消化功能障 碍,依据《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见 (2017 年)》[4] 存在上腹部不适或疼痛,可伴随胀气､ 嗳气､恶心或呕吐､食欲不振等症状;②均行胃镜和胃 黏膜活检;③无Hp 根除治疗史;④患者配合检查并签 订知情同意书。
排除标准:①经内镜检查确认存在活 动性出血情况的个体;②胃镜检查前4 周内有铋剂､苯 并咪唑类衍生物(质子泵抑制剂)､抑酸剂(H2 受体拮 抗剂)及抗生素治疗史;③精神性重疾或认知异常;④ 研究对象同时使用非甾体抗炎药物､过量饮酒,患有 肝､心等脏器重疾;⑤呼吸系统重疾或妊娠期孕产妇或哺乳期妇女;⑥胃黏膜组织样本采集､保存未达标准, Hp 耐药研究中培养失败的病例。
1.2 方 法
1.2.1 主要仪器与试剂
荧光定量分析仪Fascan 48E (西安天隆科技有限公司) 及配套试剂通用反应试剂 盒(幽门螺旋杆菌及其耐药检测,西安天隆科技有限 公司),Thermo ScientificTMOxoidTM 的CM0331B 哥伦比 亚血琼脂基础(干粉) 与CM1136B 脑心浸液琼脂(干 粉)。MTZ､LEV､CLA､AMX､FZ 药敏条(Thermo ScientificTM),无菌脱纤维绵羊血[贝索(河南) 生物科技公 司],Hp 选择性分离培养添加剂( Sigma),028050MH 琼脂培养基(环凯微生物公司)。Hp 抗体分型检测试 剂盒(深圳市伯劳特生物制品有限公司)。
1.2.2 Hp 鉴定及分离培养
将样本充分研磨制成匀 浆行接种,接种培养基为哥伦比亚血琼脂基础( 干 粉)､羊血､选择性分离培养添加剂制成。接种后将培 养基放置于微需氧环境(氧气､二氧化碳､氮气分别占 比5%､10%､85%) 进行培养( 温度､湿度､时间分别 35℃､>95%､5~7d)。培养后依据菌落大小(直径0. 1 ~1. 0mm)､外观(透明细砂或者水滴样) 确定疑似Hp 菌落,行染色､镜检､纯化､传代培养。Hp 阳性标准:镜 检结果为革兰阴性螺旋形､弯曲或S 形杆状､句号或海 鸥形,且通过尿素酶试验(如快速尿素酶试验或弯曲 杆菌样生物试验)检测到尿素酶活性。
1.2.3 血清抗体Hp 分型检测
取患者3mL 空腹静脉 血,行离心并分离上清液,利用Hp 抗体分型检测试剂 盒进行检测。抗Hp 抗体Ⅰ型:抗空泡毒素( vacuolating -associated A)和(或)抗细胞毒素(cytotoxin AVac gene A,Cag A)阳性;抗Hp 抗体Ⅱ型:仅仅 抗尿素酶A 亚单位(ureaseA,UreA) 和(或) 抗尿素酶 B 亚单位(ureaseB,UreB) 阳性。对抗Hp 抗体Ⅰ型患 者行耐药分析(抗Hp 抗体Ⅱ型仅需随访监测)
1.2.4 E-test 药敏试验
从传代培养无污染Hp 菌落 取样,制麦氏单位(约 6 ×108 CFU / mL)浓度Hp 悬 液(配制溶液:0. 45% 无菌NaCl 溶液),取微量(100 μL)涂布于血琼脂培养基,分别贴MTZ､LEV､CLA､ AMX､FZ 药敏条,之后置于微需氧环境培养,药敏条与 抑菌圈交界处数值即药物对Hp 的最小抑菌浓度 ( minimum inhibitory concentration, MIC ), 质控菌株 NCTC 11637。依据欧盟抗微生物药物敏感性试验委 员会发布的耐药性判定标准(版本8. 0,2018 年)来评 估药物敏感性测试结果:MTZ､LEV､CLA､AMX､FZ 的MIC分别≥8μg/mL、 ≥1 mg / L、 ≥1 mg / L、 ≥0.5 mg / L、≥2 μg / mL 表示耐药[5]。
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1.2.5 耐药基因检测
使用商品化通用反应测序试剂 盒处理胃黏膜组织样本后进行样品16S rRNA､23S rRNA2142A>G､23S rRNA2143A>G､23S rRNA2182T> C、 rdxA 148 C>T､rdxA 184T>G､ rdxA 616 G>A､gyrA261C>G / A、gyrA271G>A/T、 gyrA272A>G、 PBP1b1667C>G、PBP1b1684A > G、 PBP1b1777A > G、Oord41 A>G、Oord122 A>G、 Oord349C>A/G、 Pord353G>A、Pord356A >G、 Pord357C >T 检测,于荧光定量分析仪Fascan48 E 进行分析。
1.3 统计学方法
构建本次科研项目数据库,借助 SPSS26. 0 完成数据统计处理。采用n(%) 表示计数 资料,组间率相较采用 χ2检验; P<0.05 为差异有统计 学意义。
2 结 果
2.1 Hp 抗体分型及其对5 种抗生素的耐药率
分离 出Hp57 株,阳性检出率37. 50%(57 / 152),其中Hp抗体Ⅰ型､Hp -抗体Ⅱ型分别50 株(87. 72%)､7 株 (12. 28%)。50 株Hp-抗体Ⅰ型均成功保存并进行药 敏试验,其中10 株(20%)对MTZ､LEV､CLA､AMX､FZ 均不耐药,3 株(6. 00%) 对5 种抗生素均耐药,37 株 (74. 00%)对至少1 种抗生素耐药,Hp 对MTZ､LEV､ CLA､AMX､FZ 耐药率分别为64. 00%､30. 00%､68. 00%､24. 00%､80. 00%。
2.2 Hp 对5 种抗生素耐药的相关基因位点及突变率
50 株Hp 对MTZ､LEV､CLA､AMX､FZ 耐药相关基 因位点及突变率见表1。Hp 对MTZ､LEV､CLA､AMX 耐药的主要基因型位点分别为rdxA(C148T+T184G)､ gyrA(C261G/ A)､23S rRNA(T2182C)､Pbp1b(C1667G +A1684G),突变率分别为58. 00%､18. 00%､64. 00%､ 16. 00%。
表1 Hp 对5 种抗生素耐药的相关基因位点及突变率 n(%)
| 抗生素 | 耐药基因类型 | 突变位点 | 突变例数(%) |
|---|---|---|---|
| MTZ | rdxA | C148T 、 T184G | 29 ( 58. 00 ) |
| G616A | 13 ( 26. 00 ) | ||
| LEV | gyrA | C261G/ A | 9 ( 18. 00 ) |
| G271A/ T 、 A272G | 8 ( 16. 00 ) | ||
| CLA | 23S rRNA | A2142G 、 A2143G | 18 ( 36. 00 ) |
| T2182C | 32 ( 64. 00 ) | ||
| AMX | Pbp1b | C1667G 、 A1684G | 4 ( 8. 00 ) |
| A1777G | 8 ( 16. 00 ) | ||
| FZ | Pord | G353A 、 A356G 、 C357T | 9 ( 18. 00 ) |
| Oord | A41G | 40 ( 80. 00 ) | |
| A122G 、 C349A/ G | 40 ( 80. 00 ) |
2.3 Hp 对5 种抗生素耐药的相关基因型与耐药表型相关性
依据2. 1 中药敏实验结果,比较Hp 耐药与敏 感株基因突变情况。MTZ 耐药基因rdxA 与FZ 耐药 基因Pord 所有突变位点､CLA 耐药基因23S rRNA 的 T2182C 突变位点在Hp 耐药与敏感株中的检出率,差 异无统计学意义 (P>0.05);gyrA基因的突变在LEV 耐药株中的检出率高于敏感株,23S rRNA 的A2142G+ A2143G 突变在CLA 耐药株中的检出率高于敏感株, 差异均有统计学意义 (P<0.05)。对于 耐药基因 Pbp1b,各突变位点仅在Hp 敏感株中均存在;对于 AMX 耐药基因Oord 各突变位点仅在Hp 耐药株中存 在,且在Hp 耐药株中检出率高于在Hp 敏感株中突变 检出率,差异均有统计学意义 (P<0.05)。见表2。
表2 Hp 对5 种抗生素耐药的相关基因型与耐药表型相关性n(%)
| 抗生素 | 耐药基因类型 | 突变位点 | 耐药株n(%) | 敏感株n(%) | χ2 | P |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MTZ | rdxA | C148T 、 T184G | 19 ( 59. 38 ) | 10 ( 55. 56 ) | 0. 069 | 0. 793 |
| G616A | 6 ( 18. 75 ) | 7 ( 38. 89 ) | 2. 428 | 0. 119 | ||
| LEV | gyrA | C261G/ A | 9 ( 60. 00 ) | 0 ( 0. 00 ) | 25. 610 | <0. 001 |
| G271A/ T 、 A272G | 8 ( 53. 33 ) | 0 ( 0. 00 ) | 22. 222 | <0. 001 | ||
| CLA | 23S rRNA | A2142G、A2143G | 16(47.06) | 2(12.50) | 5.640 | 0.018 |
| T2182C | 20(64.71) | 12(75.00) | 0.530 | 0.467 | ||
| AMX | Pbp1b | C1667C、A1684G | 0(0.00) | 4(10.53) | 1.373 | 0.241 |
| A1777G | 0(0.00) | 8(21.05) | 3.008 | 0.083 | ||
| FZ | Pord | C353A、A356C,C357T | 9(22.50) | 0(0.00) | 2.744 | 0.098 |
| Oord | A41G | 40(100.00) | 0(0.00) | 50.000 | <0.001 | |
| A122G、C349A/G | 40(100.00) | 0(0.00) | 50.000 | <0.001 |
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3 讨 论
Hp 感染是慢性胃炎､消化性溃疡､胃癌等常见胃 病的重要致病因素,根除Hp 则可以消除胃内活动性 炎症,加速溃疡愈合,延缓胃黏膜萎缩和肠化生的发生 和发展,降低胃癌风险[6-7]。然而,有关调查显示,多 数国家和地区中, Hp 对常见抗生素如MTZ､LEV､ CLA､AMX､FZ 等的耐药率呈现显著上升趋势。其中 WHO 已将CLA 列为Hp 抗生素耐药细菌研究的首要 关注对象[8]。张择伟等[9] 研究表明,LEV 耐药的Hp 菌株根除失败风险是敏感菌株的8.18 倍( OR=8.18: 95% CI:3. 81~17. 56),MTZ 耐药的Hp 菌株根除失败 风险是敏感菌株的2. 5 倍( OR=2.52;95% CI:1.82~ 3. 48),表明Hp 根除失败风险与抗生素耐药性之间存 在显著关联。因此,针对Hp 耐药性增加,临床应加强 感染监测和抗生素耐药性检测,以为临床提供及时准 确的耐药信息,指导个体化治疗方案制定,从而提高 Hp 根除率。本研究对库尔勒市巴州人民医院收集的 Hp 感染患者样本进行了深入分析,评估Hp 对MTZ､ LEV､CLA､AMX､FZ 等抗生素的耐药情况,并探索了 这些耐药表型与相应耐药基因之间的关联。
研究表明,Hp 感染率呈现明显地区差异。有关数 据显示,我国Hp 感染率在西北地区最高(51. 8%),东 部(47. 7%)､西南(46. 6%)次之,其他地区约40%,且 Hp 感染率可能与经济环境变化有关[10]。本研究显 示,库尔勒市巴州人民医院152 例胃黏膜活检样本分 离出Hp57 株, 阳性分离率37. 50%,其中Hp-抗体Ⅰ型､Hp-抗体Ⅱ 型分别占比87. 72%､12. 28%,具备较高Hp 感染率。 这可能与库尔勒市居民生活方式､饮食习惯､卫生条件 以及医疗服务等多方面因素有关。国外部分调查显 示,在欧洲地区,Hp 对CLA 耐药率大约为30%。在意 大利以及亚洲某些国家喹诺酮类抗生素的耐药率在 15. 0% ~ 34. 0% 范围[11]。国内调查显示,Hp 耐药率 CLA 60% ~90%,AMX 0. 0% ~ 40%,喹诺酮类0. 0% ~ 26. 6%,MTZ 0. 0% ~ 2. 7%,约有85. 11%的耐药菌株同 时耐MTZ 和CLA[12]。本研究结果显示,50 株Hp-抗 体Ⅰ型中6. 00% Hp 菌株对5 种抗生素均耐药,74. 00%Hp 菌株对至少1 种抗生素耐药。Hp 对MTZ､ LEV､CLA､AMX､FZ 耐药率分别为64. 00%､30. 00%､ 68. 00%､24. 00%､80. 00%。提示,库尔勒市巴州人群 感染的Hp 菌株对5 种常见抗生素具较高耐药率,常 见MTZ､LEV､CLA 耐药率与广泛调查结果相近,而 AMX､FZ 的高耐药率与广泛调查结果不同则可能反映 库尔勒市有别于其他地区的抗生素使用频率或细菌耐 药性传播途径差异,这些差异与当地医疗实践､抗生素 处方习惯以及公共卫生政策有关,需进一步了解耐药 性具体成因,以便制定针对性防控策略。
Hp 耐药性主要源于相关基因位点突变,药物耐药 基因突变与细菌表型耐药及临床疗效的一致性对于个 体化临床治疗至关重要。已有研究证实,编码CLA 和 LEV 靶点基因的突变与Hp 的药物敏感性测试结果及 临床疗效高度一致[13]。李倩倩等[14] 研究表明,CLA､ LEV､AMX 耐药基因突变分别位于23S rRNA､gyrA 和 pbp1,且各突变位点与表型耐药相符。钟子劭等[15] 研 究则表明,MTZ 耐药基因突变位于rdxA,其基因突变 与表型耐药结果具备一定差异。本研究显示,Hp 对 MTZ､LEV､CLA､AMX 耐药的主要基因型位点分别为 rdxA( C148T + T184G)､gyrA ( C261G/ A)､23S rRNA (T2182C)､Pbp1b(C1667G+A1684G),突变率分别为 58. 00%､18. 00%､64. 00%､16. 00%。Hp 对FZ 耐药的 基因型位点Pord(G353A+A356G+C357T) 突变概率为 18. 00%,基因Oord 中A41G 位点､A122G +C349A/ G 位点突变概率分别为80. 00%､80. 00%;LEV 耐药基因 gyrA 和CLA 耐药基因23S rRNA( A2142G+A2143G) 以及AMX 耐药基因Oord 的突变在Hp 耐药株中更为 常见,且发生概率高于Hp 敏感株,差异具有统计学意义。提示Hp 对不同抗生素的耐药性与其特定的基因 突变密切相关,尤其是FZ 耐药性相关的Oord 基因突 变在耐药株中更常见,对于MTZ､LEV､CLA 和AMX 的 耐药性,相应的基因位点突变率也较高,表明临床治疗 应考虑基因突变,并进行基因型检测以优化抗生素选 择。
综上所述,在库尔勒市巴州地区,人群中Hp 感染 较为普遍,且这些感染的菌株对MTZ､LEV､CLA､ AMX､FZ 等常用抗生素表现出显著耐药性。耐药性表 现与特定抗生素相关的基因突变紧密联系,基因层面 变化与临床耐药表型之间相关联。
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