ApoE基因分型对阿托伐他汀钙片辅助钻孔引流治疗慢性硬膜下血肿疗效的影响

摘要

目的 探讨ApoE基因分型对阿托伐他汀钙片辅助钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿疗效的影响。方法 选取慢性硬膜下血肿患者70 例,均行钻孔引流术,用连接测序法检测ApoE 基因型,根据检测结果将患者分为敏感组50例、非敏感组20例。于术后当天开始予阿托伐他汀钙片20mg,每晚21:00口服,连续服药45d后复查头颅 CT。对比两组手术相关指标(残余血肿量、硬膜下积液量、颅内积气、复发、症状消失时间等),两组治疗前(入院当天)、治疗后(服药45 d)Karnofsky 功能状态(KPS)评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分、中国卒中量表(CSS)评分。结果 敏感组颅内积气16例,复发8例,残余血肿量(6. 52 ± 2. 03)mL,硬膜下积液量(7. 78 ± 3. 67)mL,症状消失时间 (15. 05 ± 2. 30)d;非敏感组颅内积气10例,复发8例,残余血肿量(8. 95 ± 2. 44)mL,硬膜下积液量(11. 20 ± 6. 95)mL,症状消失时间(21. 45 ± 3. 05)d。敏感组残余血肿量、硬膜下积液量、症状消失时间、复发率与非敏感组比较差异均 有统计学意义(P 均 <0.05),两组颅内积气发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组KPS、ADL评分较治疗前升高,CSS评分较治疗前降低(P 均 <0.05);且敏感组KPS、ADL评分高于非敏感组,CSS评分低于非敏感组(P 均<0.05)。结论 ApoE2、ApoE3基因型慢性硬膜下血肿患者钻孔引流术后应用阿托伐他汀钙片的疗效优于ApoE4基因型患者。

关键词:慢性硬膜下血肿;ApoE基因;阿托伐他汀钙片;钻孔引流术

doi:10. 3969/j. issn. 1002-266X. 2023. 31. 004

中图分类号:R651. 1

文献标志码:A

文章编号:1002-266X(2023)31-0015-04

Abstract

Objective To investigate the effect of ApoE genotype on the efficacy of chronic subdural hematoma treated with atorvastatin calcium tablets-assisted drilling drainage surgery. Methods Seventy patients with chronic subdural hematoma were selected, and the ApoE genotypes were detected by ligase sequencing method. According to the detection results, the patients were divided into the sensitive group (50 cases) and non-sensitive group (20 cases). All patients underwent drilling drainage surgery, and atorvastatin calcium tablets 20 mg were taken orally at 21:00 every night on the day after surgery. After 45 days of continuous medication, head CT was reexamined. The postoperative indicators (residual hematoma, subdural effusion, intracranial air accumulation, recurrence, symptom disappearance time, etc.), Karnofsky functional status (KPS) score, Activity of Daily Living Scale (ADL) score and Chinese Stroke Scale (CSS) score were compared between the two groups before treatment (the day of admission) and after treatment (45 days after taking medication). Results In the sensitive group, there were 16 cases of intracranial air accumulation and 8 cases of recurrence; the residual hematoma volume was (6. 52 ± 2. 03) mL, subdural effusion volume was (7. 78 ± 3. 67) mL, and the symptom resolution time was (15. 05 ± 2. 30) d. In the non-sensitive group, there were 10 cases of intracranial air accumulation and 8 cases of recurrence; the residual hematoma volume was (8. 95 ± 2. 44) mL, subdural effusion volume was (11. 20 ± 6. 95) mL, and the symptom disappearance time was (21. 45 ± 3. 05) d. There were significant differences in the residual hematoma, subdural effusion, symptom disappearance time and recurrence rate between the sensitive group and non-sensitive group (all P<0.05), there was no statistical difference in intracranial pneumatosis incidence between two groups(P>0.05). After treatment, the KPS and ADL scores of the two groups were higher than those before treatment, and the CSS scores were lower than those before treatment(all P<0.05); the KPS and ADL scores of the sensitive group were higher than those in the non-sensitive group, and the scores of CSS were lower than those in the non-sensitive group(all P<0.05). Conclusion The efficacy of atorvastatin calcium tablets after drilling drainage surgery in patients with ApoE2 and ApoE3 genotypes is better than that of patients with ApoE4 genotype.

Key words: chronic subdural hematoma; ApoE gene; atorvastatin calcium tablets; drilling drainage surgery

基金项目:武汉市卫生健康科研基金项目(WX20D82)。

第一作者简介:乔木(1984-),男,硕士研究生,主治医师,主要研究方向为脑血管疾病、功能神经外科疾病及颅脑损伤的诊治。E-mail: 447951998@qq. com

通信作者简介:罗宽(1982-),男,硕士研究生,副主任医师,主要研究方向为脑血管疾病、中枢神经系统肿瘤、颅脑损伤、昏迷促醒(评估)手术及 神经重症的诊疗。E-mail: luokuan@163. com

慢性硬膜下血肿作为颅内血肿的一种特殊类型,其出血的来源和发病机制尚未完全清楚,好发于老年人,多有轻微的头部外伤史,此类血肿多有厚薄不一的包膜,因其病程较长故易漏诊误诊,但经手术治疗后多可获得满意效果^[1]。慢性硬膜下血肿的治疗手段主要分为保守治疗和手术治疗。手术治疗以硬脑膜下钻孔引流术为主,该手术具有创伤小、恢复快等优点^[2]。但是钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿的术后复发率较高,同时易发生硬膜下积液、颅内积气等并发症^[3]。而无论选择保守治疗还是手术治疗,阿托伐他汀钙片已经被广泛应用于慢性硬膜下血肿的临床治疗^[4]。阿托伐他汀钙片是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶选择性抑制剂,此前作为一种降血脂药物,近来研究发现其还可促进慢性硬膜下血肿包膜处的血管成熟、抑制炎症反应、加快神经功 能的修复^[5]。而且,包膜处成熟的血管可减少血肿的渗漏,防止血肿进展,同时成熟的血管还可以加快硬膜下血肿的吸收,从而促进患者康复^[6]。有研究表明,阿托伐他汀钙片的疗效具有很明显的个体差异,部分患者服用阿托伐他汀钙片后无法达到预期 的临床疗效,甚至少部分患者服药后会出现严重的不良反应,而载脂蛋白E(ApoE)基因分型的多态性会影响他汀类药物的疗效^[7]。所以本研究探讨ApoE 基因分型对阿托伐他汀钙片辅助治疗钻孔引流术后慢性硬膜下血肿疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取本院2019 年9 月—2022 年9 月收治的慢性硬膜下血肿手术患者70 例。纳入标 准:经头颅CT 或MRI 检查确诊为慢性硬膜下血肿; 年龄>18岁、具备手术指征,并行钻孔引流术;完善他汀类药物基因检测。 排除标准:有先天性或获得性凝血功能障碍;合并严 重的心肝肾等疾病;采用保守治疗或除钻孔引流外 的其他手术方式治疗;头颅CT检查显示血肿为混杂 密度;有使用阿托伐他汀钙片的禁忌证。本研究为回顾性研究,不涉及医学伦理学。

1.2 ApoE 基因分型检测及分组

采集患者清晨空 腹静脉血2 mL;提取试剂盒内通用样本稀释液(西 安天隆科技有限公司),2 000 r/min 离心5 s,离心半 径20 cm,备用;将全血标本上下颠倒混匀10 次;取 混匀的全血标本10 μL加入稀释液中,漩涡混匀5 s; 移液枪取2 μL稀释样本置于试剂盒试管内,37 ℃温 浴3 min,6 000 r/min 离心40 s,离心半径20 cm;将 试管放置在Fascan 48E多通道荧光定量分析仪上进 行测序。ApoE 可形成3 种单倍型,分别为ApoE2 (388T-526T)、ApoE3(388T-526C)、ApoE4(388C526C)。ApoE 基因第4 外显子,388 位的T 碱基突变 为C 时,会影响ApoE 蛋白合成的表达,从而影响其 与他汀类药物结合,因此ApoE2、ApoE3 型为敏感基 因型,ApoE4 型为非敏感基因型^[8]。将患者分为敏 感组50例、非敏感组20例^[9]。

1.3 治疗方法

患者均行钻孔引流手术。术前行 头颅CT检查定位血肿;钻孔位置选择血肿厚度最大 的层面,避开大血管及功能区的体表投影;全身麻 醉,以钻孔点为中心做长约3 cm 的纵行切口,全层 切开头皮,使用头皮撑开器撑开切口,暴露颅骨,双 极电凝止血;用颅骨磨钻钻孔,骨蜡止血,双极电凝 灼烧硬脑膜并止血, “十”字挑开硬脑膜;见大量暗红 色血性液体流出后,经钻孔处置入12号硅胶引流管 于血肿腔内,使用生理盐水多次、多方向冲洗血肿 腔,直至冲洗液较清亮;骨孔填压明胶海绵,缝合骨 膜,分层缝合切口,固定引流管,接引流袋,手术结 束。术后2~3 d 无明显引流液时拔除引流管。所有 患者于术后当天开始予阿托伐他汀钙片(立普妥,辉 瑞制药有限公司)20 mg,每晚21:00 口服,连续服药 45 d后复查头颅CT。

1.4 观察指标

①统计并对比两组临床资料,包括 性别、年龄、吸烟、饮酒、血压等。②记录手术相关指 标,于术后第45 天复查头部CT,用United-Imaging Intelligence 系统智能计算残余血肿量、硬膜下积液量、是否有颅内积气、是否复发(血肿量较拔除引流 管时增多为复发)、症状消失时间等情况。③临床相 关评分:分别于两组治疗前(入院当天)、治疗后(服 药45 d)进行评分。Karnofsky 功能状态(KPS)评分: 对患者生活自理能力进行评价,分值越高自理能力 越强^[10];日常生活活动能力量表(ADL)评分:对患者 穿衣、进食、洗澡、如厕、上下楼梯等进行评价,分值越高自理能力日常生活活动能力越强^[11];中国卒中量表(CSS)评分:对患者意识水平、眼球活动、面瘫 水平、语言、肌力、步行能力进行评价,分值越高神经功能缺损程度越重^[12]。

1.5 统计学方法

采用SPSS21. 0 统计软件。符合 正态分布的计量资料以 $\bar{x} \pm s$ 表示,两组比较采用t 检验;计数资料比较采用 $\chi^{2}$ 检验。 P<0.05 为差异有 统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

敏感组男27 例、女23 例,年龄(67. 00 ± 8. 74)岁,吸烟13 例,饮酒16 例, 收缩压(152. 23 ± 19. 63)mmHg、舒张压(75. 90 ±4. 42)mmHg;非敏感组男10例、女10例,年龄(63. 77 ± 10. 04)岁,吸烟5 例,饮酒6 例,收缩压(142. 15 ± 20. 50)mmHg、舒张压(75. 26 ± 6. 27)mmHg。两组 以上临床资料比较差异无统计学意义(P 均 >0.05)。

2.2 两组手术相关指标比较

敏感组颅内积气16 例,复发8 例,残余血肿量(6. 52 ± 2. 03)mL,硬膜下 积液量(7. 78 ± 3. 67)mL,症状消失时间(15. 05 ± 2. 30)d;非敏感组颅内积气10 例,复发8 例,残余血 肿量(8. 95 ± 2. 44)mL,硬膜下积液量(11. 20 ± 6. 95)mL,症状消失时间(21. 45 ± 3. 05)d。敏感组残 余血肿量、硬膜下积液量、症状消失时间、复发率与非 敏感组比较差异均有统计学意义(P 均 <0.05),两组颅 内积气发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组治疗前后KPS、ADL、CSS评分比较

治疗 前两组KPS、ADL、CSS 评分比较差异均无统计学意义( P 均 >0.05)。治疗 后,两组KPS、ADL评分较治 疗前升高, CSS 评分较治疗前降低( P 均 <0.05);敏感组KPS、ADL 评分高于非敏感组,CSS 评分低于 非敏感组( P 均 <0.05)。

注:与同组治疗前比较, P<0.05 ;与对照组治疗后比较, ^*P<0.05

3 讨论

慢性硬脑膜下血肿是临床上常见的一种颅内出 血性疾病,少量血肿可无明显症状,但是随着血肿量 的慢慢增多,患者可出现肢体乏力、头痛、精神异常、 恶心呕吐等症状,严重者可出现偏瘫、意识障碍,甚 至危及生命^[13]。同时硬脑膜下钻孔引流术作为目前 慢性硬脑膜下血肿的主要治疗方式,具有很多优点, 比如手术时间短,创伤小,可以很快地解除血肿对脑 组织的压迫作用,促进患者恢复^[14]。但是该术式也 有局限性,如可能因为血肿腔存在包膜分隔,致使血 肿引流不充分;亦或因颅内压力改变,导致术后血肿 增加,从远期预后看,部分患者还会出现血肿复发的 情况^[15]。阿托伐他汀钙片作为一种降脂药物,近来 研究也发现可以促进硬膜下血肿的稳定与吸收,现 临床上被广泛用于钻孔引流术后的辅助治疗^[16]。

慢性硬脑膜下血肿的病理学基础可能同局部的 炎症反应与异常新生血管的形成有关^[17]。当硬膜下 出现血液渗漏时,血肿周围会出现局部炎症反应,在 各种炎症因子的刺激下,生成健康血管的难度较大, 同时也会导致渗漏的血肿难以吸收,从而导致病程 的迁延^[18]。而他汀类药物可以减轻血肿周围的局部 炎性反应,使血肿包膜上形成结构与功能健全的新 生血管,从而加快血肿吸收、降低血肿复发率、改善 脑供血情况、促进神经功能恢复^[19],所以目前临床上 常把阿托伐他汀钙片作为治疗慢性硬膜下血肿的首 选药物。但是在长期的临床观察中发现,有部分患 者在长时间服用阿托伐他汀钙片后,血肿同前并无 明显改变,甚至部分患者会出现血肿增多的情况,所 以阿托伐他汀钙片可能并不适用于所有的慢性硬膜 下血肿患者^[20-21]。

本研究根据患者他汀类药物基因检测分型,将 患者分为敏感组和非敏感组。结果显示,敏感组患 者的残余血肿量、硬膜下积液、血肿复发率、症状消 失时间等均少于非敏感组患者,同时敏感组的KPS、ADL、CSS 评分等数据也均较非敏感组改善更明显。 所以在阿托伐他汀钙片的治疗效果上,敏感组优于 非敏感组。这是因为ApoE基因型不同,从而导致阿 托伐他汀钙片的疗效也存在差异。根据他汀类药物 基因检测结果,对于ApoE4 型的人群,其发生脑梗 死、心肌梗死、冠心病等疾病的风险比ApoE2/E3 型 人群高,对于此类患者服用辛伐他汀钙片的疗效是 优于阿托伐他汀钙片的^[22],但对于其在慢性硬膜下 血肿的治疗效果是否也优于阿托伐他汀钙片,尚需 进一步研究证明。

综上所述,对于ApoE2/E3 型基因的慢性硬膜 下血肿患者,在钻孔引流术后服用阿托伐他汀钙片 辅助治疗,可显著改善患者预后,提高患者的生活自 理能力,降低术后并发症的发生率^[23]。但是对于ApoE4 型基因的慢性硬膜下血肿患者,阿托伐他汀 钙片并不能起到预想中的治疗效果,对于此类患者, 可能需要选用其他更加合适的他汀类药物。但是本 研究尚有不足之处,如样本量偏少、研究中心单一 等,可能会造成结果存在一定误差,在后续的研究中 需进一步改进。

参考文献

(收稿日期:2023-07-13)