社区医学杂志2024年4月第22卷第8期 J Community Med, April 2024, Vol.22 No.8

·临床应用研究/论著·

MTHFR 及MTRR 基因多态性分布及与血清同型半胱氨酸水平关系的研究

陈冬梅,吴鹏,王榕,伍阳,王能勇

广元市中心医院(检验科:陈冬梅,王榕,伍阳,王能勇;肿瘤科:吴鹏),四川广元628000

摘要

目的 分析亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T､A1298C位点，甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)A66G位点基因多态性在广元地区育龄女性中的分布特征，同时分析不同基因型对血清同型半胱氨酸水平的影响，为广元地区的优生优育提供临床指导｡

方法 收集2020-01-03-2022-02-09广元市中心医院就诊并进行MTHFR､MTRR 基因检测的汉族育龄女性样本共4438名，根据知情同意原则，采集患者静脉全血，运用连接测序法检测患者MTHFR C677T､ A1298C､MTRR A66G位点，采用酶循环法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)水平｡根据基因多态性进行分组｡采用Haplo View4.2软件进行基因多态性的Hardyweinberg平衡分析，采用SHEsis在线软件(http://analysis.bio-x.cn/SHEsisMain.htm)进行MTHFR C677T与MTHFR A1298C的连锁不平衡分析；采用IBM SPSS25.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用$\bar{X} \pm S$ 表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料采用n(%)表示，组间比较采用$\chi^{2}$检验｡

结果 (1)广元地区汉族育龄女性MTHFR677CC､CT､TT基因型频率分别为33.39%(1482/4438)、48.20%(2139/4438)､18.41%(817/4438)，C､T等位基因的频率分别为57.49%､42.51%；MTHFR1298AA､AC､CC 基因型频率分别为65.19%(2893/4438)､31.25%(1387/4438)､3.56%(158/4438)，A､C等位基因频率分别为 80.81%､19.19%；MTRR66AA､AG､GG基因型频率分别为54.62%(2424/4438)､38.64%(1715/4438)､6.74% (299/4438)，A､ G等位基因频率分别为73.94%､26.06%｡(2)MTHFR C677T与MTHFR A1298C2位点连锁共有 8种组合，频率最高为CT/AA(32.18%)，频率最低为TT/AC(0.11%)，没有TT/CC组合，2位点存在完全连锁不平衡， $D'=0.969$，$r^{2}=0.165$ ｡(3)广元地区汉族育龄女性MTHFR C677T基因型频率与新疆､河北､陕西､青海､甘肃､山东、河南､湖北､重庆､贵州､云南､福建比较，差异有统计学意义(均 $P<0.05)$，与西藏比较差异无统计学意义 $P>0.05$；广元地区育龄汉族女性MTHFR A1298C基因型频率与新疆､河北､山东､河南比较，差异有统计学意义(均 $P<0.05$)，与甘肃､西藏､贵州比较，差异无统计学意义，均 $P>0.05$；广元MTRR A66G基因型与新疆､河北､甘肃､山东､河南､西藏､贵州比较，差异无统计学意义，均 $P>0.05$ ｡(4)MTHFR C677T及MTHFR A1298C不同基因型与血清Hcy水平差异有统计学意义, $P<0.05$ ｡677TT基因型血清hcy水平高于CC和CT基因型；1298AA基因型血清Hcy水平高于AC和CC基因型，或保护机体免于高同型半胱氨酸血症｡而MTRR A66G基因型之间血清Hcy水平差异无统计学意义 $P>0.05$。

结论 本研究获得了广元地区MTHFR 和MTRR 基因多态性的群体遗传学特征，同时分析了MTHFR 基因多态性与血清 Hcy水平的相关性，可为广元地区汉族育龄女性的备孕及妊娠期叶酸剂量的摄入及围生期管理提供重要的指导意义｡

关键词:基因多态性;亚甲基四氢叶酸还原酶;甲硫氨酸合酶还原酶;同型半胱氨酸

中图分类号:R714.7 文献标识码:A 文章编号:1672-4208(2024)08-0273-06

Abstract

Objective To analyze the distribution characteristics of methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)at the C677T,A1298C sites and methionine synthase reductase(MTRR)at the A66G site gene polymorphism in women of childbearing age in Guangyuan area,and to investigate the effects of different genotypes on serum homocysteine levels were analyzed to provide clinical guidance for prenatal and postnatal care in Guangyuan area.Methods A total of 4438 women of childbearing age in Han population who were treated in Guangyuan Central Hospital from January 3,2020 to February 9,2022 and underwent the testing of genetic polymorphisms of MTHFR and MTRR were enrolled.According to the principle of informed consent,venous whole blood was obtained from patients,and the ligation sequencing was used to detect patients' genetic polymorphisms of MTHFR and MTRR,and serum homocysteine(Hcy)was measured by enzyme circulation.Groups were grouped by gene polymorphism.The Hardyweinberg equilibrium analysis of gene polymorphism was performed by HaploView4.2 software,and the linkage disequilibrium analysis(LD)between MTHFR C677T and MTHFR A1298C was performed by SHEsis online software(http://analysis.bio-x.cn/SHEsisMain.htm).IBM SPSS25.0 statistical software was used for data analysis.Measurement data were expressed as $\bar{X} \pm S$ and t-tests were used for comparison between two groups,while analysis of variance was used for comparison among multiple groups.Count data were expressed as n(%),and chi-square tests were used for comparison between groups.Results (1)The genotype and allele frequencies of MTHFR C677T in Han population of Guangyuan area were 33.39%(CC,1482/ 4438),48.20%(CT,2139/4438),and 18.41%(TT,817/4438),57.49%(C)and 42.51%(T),respectively.The genotype and allele frequencies of MTHFR A1298C were 65.19%(AA,2893/4438),31.25%(AC,1387/4438), 3.56%(CC,158/4438),80.81%(A)and 19.19%(C),respectively.The genotype and allele frequencies of MTRR A66G were 54.62%(AA,2424/4438),38.64%(AG,1715/4438),6.74%(GG,299/4438),73.94%(A)and 26.06%(G),respectively.(2)There were eight combinations of two-site linkage between MTHFR C677T and MTHFR A1298C,the highest frequency was CT/AA(32.18%),the lowest frequency was TT/AC(0.11%),there was no TT/ CC combination,and the two-site combination existed completely linkage disequilibrium( $D'=0.969$ , $r^{2}=0.165$ . (3)There were statistically significant differences for genotype frequencies of MTHFR C677T site between Guangyuan and Xinjiang,Hebei,Shanxi,Qinghai,Gansu,Shandong,Henan,Hubei,Chongqin,Guizhou,Yunnan and Fujian $(P<0.05)$ ,and there was no statistical difference with Tibet $(P>0.05)$ .There were significant differences in the distributions of MTHFR A1298C genotypes between Guangyuan and Xinjiang,Hebei,Shandong,Henan $P<0.05)$ there was no statistical difference with Gansu,Tibet and Guizhou $(P>0.05)$ .As for MTRR A66G genotypes,there was no statistical significance with Xinjiang,Hebei,Gansu,Shandong,Henan,Tibet,Guizhou $(P>0.05)$ .(4)The serum Hcy concentrations were influenced by genetic variants(MTHFR C677T and MTHFR A1298C $(P<0.05)$ .The serum Hcy level of 677TT genotype was higher than that of CC and CT genotypes;the serum Hcy level of 1298AA genotype was higher than that of AC and CC genotype which may show a protective effect against hyperhomocystinemia risk.While there was no significant difference in serum Hcy levels among MTRR A66G genotypes $(P>0.05)$ .Conclusions This study obtained the population genetic characteristics of gene polymorphisms of MTHFR and MTRR in Guangyuan area,and the correlation between MTHFR gene polymorphisms and serum Hcy levels was also analyzed,which may be helpful for the uptake folic acid during pregnancy and perinatal management of Han women of childbearing age in Guangyuan area.

Keywords:genetic polymorphism;methylenetetrahydrofolate reductase;methionine synthase reductase;homocysteine

DOI:10.19790/j.cnki.JCM.2024.08.05 第一作者:陈冬梅,女,四川绵阳人,硕士,初级检验技师,主要从事分子诊断的研究工作｡ E-mail:997391595@qq.com

通信作者:王能勇,男,四川广元人,主任技师,主要从事血液疾病的研究工作｡ E-mail:103481798@qq.com

高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystinemia, HHcy)是一种常见的代谢性疾病，其病因分为遗传性 和非遗传性｡遗传性高同型半胱氨酸血症又分为酶缺 陷和辅酶缺陷2大类，而酶缺陷主要以5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5-10methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)､甲硫氨酸合酶还原酶(methionine synthase reductase,MTRR)和胱硫醚 β 合成酶缺乏为主^[1]｡前二者还原酶是叶酸代谢途径中重要的组成部 分｡食物中摄入的叶酸经一系列催化反应转换为5, 10-亚甲基四氢叶酸，在MTHFR 的催化下不可逆地 转变为血液中叶酸主要存在形式的5-甲基四氢叶酸｡ 5-甲基四氢叶酸为同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)循环提供甲基，在MTRR 的催化下生成甲硫氨酸，后 经甲硫氨酸腺苷转移酶作用下生成S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosylmethionine,SAM)，它可为体内约50种 物质提供甲基，是体内最重要的甲基供体｡一旦体内 缺乏叶酸或遗传性的相应的酶缺乏等，均可导致同型半 胱氨酸循环受阻，SAM生成减少，血中同型半胱氨酸浓 度升高｡目前研究已表明Hcy是心血管疾病的独立危 险因素^[1]，同时Hcy还与神经精神疾病､出生缺陷相 关^[2-4]，而MTHFR､MTRR 基因型频率的分布又存在地 域差异^[5]｡故本研究运用连接测序法检测患者MTHFR C677T､A1298C､MTRR A66G位点，采用酶循环法 检测血清Hcy水平，了解广元地区汉族育龄女性 MTHFR 和MTRR 基因多态性的群体遗传学特征与血 清Hcy水平的相关性，为广元地区汉族育龄女性的妊 娠期叶酸的个体化摄入及围生期管理提供指导｡

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2020-01-03-2022-02-09于广元市中心医院 就诊并进行MTHFR､MTRR 基因检测且户籍或常住 为广元地区的汉族育龄女性为研究对象，本研究共纳 入4438名育龄女性，年龄为(28.57±5.30)岁｡受检 者均知情同意，本研究符合《赫尔辛基宣言》｡

1.2 样本采集及保存

采用EDTA-K2抗凝的紫头抗凝管采集患者静脉 全血2mL颠倒混匀8次，4℃冷藏用于检测MTHFR、MTRR基因；采用促凝剂黄头真空管采集患者空腹静脉 全血3~4mL，室温静止30min待血液凝固后3000/ min转 $(r=12 ~cm)$ 离心10min后直接检测Hcy

1.3 MTHFR 及MTRR 基因型及血清Hcy的检测

本研究采用西安天隆科技有限公司测序反应通用试 剂盒，严格按照试剂盒说明书操作，运用连接测序法在 Fascan48E仪器上检测患者MTHFR C677T､A1298C､ MTRR A66G3个位点，利用天隆科技公司自带分析软件 进行结果分析并读取记录相关基因型｡采用酶循环法以 雅培流水线c16000检测血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，试 剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司｡

1.4 统计学方法

采用HaploView4.2软件进行基因多态性的 Hardyweinberg平衡分析，采用SHEsis在线软件 (http://analysis.bio-x.cn/SHEsisMain.htm)进行 MTHFR C677T与MTHFR A1298C的连锁不平衡 分析；采用SPSS25.0对数据进行统计学分析，计量资 料采用 $\bar{x} \pm S$ 表示，2组间比较采用 t 检验，多组间比 较采用方差分析；计数资料采用 $n(\%)$ 表示，组间比较 采用 $\chi^{2}$ 检验｡检验水准 $\alpha=0.05$ (双尾)。

2 结 果

2.1 Hardyweinberg 平衡分析与MTHFR 及MTRR 基因型及等位基因频率

研究对象广元地区汉族育龄女性的MTHFR､ MTRR 基因多态性位点符合Hardyweinberg平衡，差异 无统计学意义 $P>0.05$ ｡说明该数据具有广元地区的群 体代表性｡广元地区育龄女性MTHFR677CC､CT､TT 基因型频率分别为33.39%､48.20%､18.41%，C､T等位 基因的频率分别为57.49%､42.51%；MTHFR1298AA､ AC､CC基因型频率分别为65.19%､31.25%､3.56%，A､C 等位基因频率分别为80.81%､19.19%；MTRR66AA､ AG､GG基因型频率分别为54.62%､38.64%､6.74%，A､ G等位基因频率分别为73.94%､26.06%｡见表1｡

注:MTHFR.亚甲基四氢叶酸还原酶;MTRR.甲硫氨酸合酶还原酶｡

2.2 MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因连锁分析

MTHFR C677T与MTHFR A1298C2位点连 锁共有8种组合，频率最高为CT/AA(32.18%)，其 次分别为TT/AA(18.13%)､CT/AC(15.82%)､CC/ AC(15.32%)､CC/AA(14.71%)频率最低为TT/AC (0.11%)，没有TT/CC组合，2位点存在完全连锁不 平衡， $D'=0.969$，$r^{2}=0.165$ ｡说明这2个位点遗传时 是非随机性组合的｡见表2｡

注 MTHFR 亚甲基四氢叶酸还原酶

2.3 广元地区与其他地区MTHFR C677T 基因位点 多态性分布比较

广元地区汉族育龄女性MTHFR C677T基因型频 率与新疆､河北､陕西､青海､甘肃､山东､河南､湖北､重庆､ 贵州､云南､福建比较，差异有统计学意义(均 $P<0.05$ ). 与西藏比较，差异无统计学意义 $P>0.05$ ;其中TT基因 型频率(18.41%)低于新疆､河北､陕西､青海､甘肃､山东､ 河南､西藏，而高于湖北､贵州､云南､福建｡随着从北到 南，TT基因型频率呈降低趋势｡见表3｡

2.4 广元地区与其他地区MTHFR A1298C 基因位点多态性分布比较

广元地区育龄汉族女性MTHFR A1298C基因 型频率与新疆､河北､山东､河南比较，差异有统计学意 义(均 $P<0.05$ )，与甘肃､西藏､重庆及贵州比较，差异 无统计学意义，均 $P>0.05$ ;其中，AA基因型频率 (65.19%)低于新疆､河北､甘肃､山东､河南，而高于西 藏及贵州，AA基因型从北至南大致降低｡见表4｡

2.5 广元地区与其他地区MTRR A66G基因位点多态性 分布比较

广元MTRR A66G基因型与河南比较，差异有统 计学意义 $(P<0.05)$，与新疆､河北､甘肃､山东､西藏、贵州比较，差异无统计学意义，均 $P>0.05$ ｡其中，广 元地区GG基因型频率低于河北及云南人群，而高于 新疆､甘肃､山东､西藏及贵州｡见表5｡

2.6 MTHFR 与MTRR 不同基因型间血清Hcy水平的比较

4438名研究对象中，共有3353名进行了血清 Hcy检测｡MTHFR C677T及MTHFR A1298C不 同基因型的血清Hcy水平差异有统计学意义，均 $P<0.05$ ｡CC+CT组与TT组之间比较，血清Hcy水平 差异有统计学意义 $(P<0.05)$，TT基因型血清Hcy 水平高于CC和CT基因型;AC+CC组与AA组之间 比较，血清Hcy水平差异有统计学意义 $(P<0.05)$ . AA基因型血清Hcy水平高于AC和CC型｡而MTRR A66G不同基因型的血清Hcy水平差异无统 计学意义, $P>0.05$ ｡见表6

注:CC+CT组vsTT组, $P<0.001$ ;AC+CC组vsAA组 ^b $P<0.001$ ; Hcy同型半胱氨酸;MTHFR.亚甲基四氢叶酸还原酶;MTRR.甲硫氨 酸合酶还原酶｡

3 讨 论

叶酸是人体细胞生长繁殖所必需的水溶性维生 素，50%以上的新生儿神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)病例与妊娠初期叶酸不足有关，补充叶 酸可显著降低NTDs的发生率^[19]｡长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险^[20-21]｡在叶酸代 谢途径中，MTHFR 和MTRR 是2个至关重要的还 原酶｡目前研究表明MTHFR 和MTRR 基因多态性 与酶的活性相关，如MTHFR677碱基对上C到T的 转变可致丙氨酸被缬氨酸取代，蛋白热稳定性变异，在 低叶酸饮食的条件下，杂合突变可致MTHFR 活性可 降低约30%，纯合突变(TT)可致MTHFR 活性降低 65% ^[5,22];MTHFR1298碱基对上A到C的转变及 MTRR66碱基对上A到G的转变，均可导致酶活性 的降低，叶酸代谢途径受阻^[23]，血清同型半胱氨酸浓 度升高，增加血管和神经退行性疾病､妊娠并发症､出 生缺陷､糖尿病､肾脏疾病､骨质疏松症､白癜风､神经 精神疾病和癌症等疾病的风险^[5,24-26]｡然而目前在临 床实践中，针对备孕及妊娠期育龄女性叶酸剂量补充 的认识参差不齐，多数采用“一刀切”(400μg/d)方案 补充叶酸，而没有根据结合患者具体情况进行个体化 用药｡因此，对备孕及妊娠期妇女进行叶酸代谢基因 的检测，针对高风险人群进行个性化叶酸的补充，减少 流产､出生缺陷的风险｡且目前广元地区尚无MTHFR 及MTRR 基因多态性的相关报道，本研究可为广 元地区汉族育龄女性叶酸的补充提供指导｡

2013年Yang等^[5]研究结果显示，MTHFR C677T､MTHFR A1298C､MTRR A66G3种基因多 态性在中国不同人群中的流行率具有明显的地理梯 度，677TT北方高于南方，而1298CC和66GG南方高 于北方｡本研究将此3种基因多态性与目前已报道地 区进行比较，结果显示广元地区育龄女性MTHFR 677CC､CT､TT基因型频率分别为33.39%､48.20%､ 18.41%，C､T等位基因的频率分别为57.49%､ 42.51%;TT基因型频率均低于广元地区纬度以上 (以北)地区，如新疆汉族(30.76%)､河北沧州 (37.62%)等地区;高于广元地区纬度以下(以南)地 区，如贵阳(14.05%)､云南(17.00%)､福建(9.96%)， 显示出明显的地域差异｡在汉族人群中，TT基因型 频率几乎由北向南而降低｡广元地区MTHFR CC基 因型频率Yang等^[5]研究基本结果一致，符合南高北 低的特点｡广元地区MTRR 66GG基因型频率为 6.74%，在汉族人群中南高北低的趋势较弱｡同时，本 研究结果显示，MTHFR C677T CC+CT组与TT组 之间比较，血清Hcy水平差异有统计学意义，TT基因 型血清Hcy水平高于CC和CT基因型，这与王鑫 等^[27]､沈国平等^[28]研究结果一致;MTHFR A1298C AC+CC组与AA组之间比较，血清Hcy水平差异有统计学意义，AA基因型血清Hcy水平高于AC和CC 型，与Yuan等^[29]和Ni等^[30]研究结果一致，MTHFR A1298C位于调控域NADPH和SAM结合位点，其突 变不会导致不耐热蛋白的合成｡SAM是MTHFR 的 变构抑制剂，结构预测显示，突变结构中的SAM结合 位点与正常结构相比存在扭曲｡因此，它可能会降低 该酶的抑制作用，提示MTHFR A1298C突变可能通 过降低血清Hcy水平和HHcy风险来提供保护作用｡

综上所述，广元地区汉族育龄女性MTHFR 与 MTRR 基因多态性具有明显的群体地域特征｡MTHFR 677TT基因型可致血清Hcy水平升高，而MTHFR A1298C突变可能通过降低血清Hcy水平来为机体提 供保护｡本研究获得了广元地区MTHFR 和MTRR 基 因多态性的群体遗传学特征，同时分析了MTHFR 基 因多态性与血清Hcy水平的相关性，可为广元地区汉 族育龄女性的备孕及妊娠期叶酸的个体化剂量摄入及 围生期Hcy及其相关疾病的管理提供重要的指导意 义｡另外，本研究不足之处未对各地区人群间MTHFR 及MTRR 基因多态性比较进行亚组分析，亦未排除其 他如年龄等因素的干扰，在未来的研究中，本研究将继 续收集样本，进行亚组分析并排除其他干扰因素｡

利益冲突 无

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收稿日期:2023-06-12 修回日期:2024-03-05 本文编辑:张焜

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陈冬梅,吴鹏,王榕,等.MTHFR 及MTRR 基因多态性分布及与血清同型半胱氨酸水平关系的研究[J].社区医学杂志,2024,22(8):273-278.DOI: 10.19790/j.cnki.JCM.2024.08.05.