·临床论著·
高血压基因导向个体化用药在老年高血压患者中的应用效果
高亭艳 朱平辉 王 军
[摘要]
目的：分析老年高血压人群抗高血压药物的预期疗效和预期不良反应发生率，比较基因指导用药与传统降压治疗的疗效差异，探讨其临床应用价值。方法：选择2021 年3 月至 2022 年2 月， 在我院心内科确诊的241 例老年高血压患者，按随机数字表法将患者分为基因组 121 例，对照组120 例。对基因组的121 例患者行抗高血压药物基因检测，分析基因位点的分布情况、统计抗高血压药物的预期疗效和预期不良反应发生率，并根据其检测结果给予基因导向个体化用药；对照组则给予传统降压治疗，观察干预3 个月后两组间的疗效差异。结果：基因组患者对钙通道阻滞剂预期疗效最佳，患者频率为 60.0%；对β 受体阻滞剂预期疗效居第二位，患者频率为54.2%；对β 受体阻滞剂的预期不良反应较高，患者频率为16.7%。经过3 个月的干预治疗，基因组相比对照组在收缩压、平均动脉压、日平均口服降压药费用方面均明显改善，且具有更好的治疗依从性，差异有统计学意义 (P<0.01)。结论：老年高血压人群的药物预期疗效和预期不良反应发生率存在显著的个体差异，高血压基因导向个体化用药对老年患者降压具有良好的指导作用。
[关键词] 高血压;基因多态性;个体化用药
[中图分类号] R54 [文献标志码] A [文章编号] 1007-5062(2022)12-1248-06
Abstract
Objective: To analyze the expected efficacy and the expected incidence of adverse reactions of antihypertensive drugs in elderly hypertensive population, to compare the efficacy difference between gene-oriented medication and traditional antihypertensive therapy, and to explore its clinical applications. Methods: 241 elderly patients with hypertension who were confirmed in the Department of Cardiology of our hospital from March 2021 to February 2022 were selected, and divided into gene group(121 cases) and control group(120 cases) according to random number table method. 121 patients in gene group underwent gene detection related to antihypertensive drug genes, the distribution of gene loci was analyzed, the expected efficacy and the expected incidence of adverse reactions of antihypertensive drugs were counted, and gene-oriented individualized drugs were given according to the detection results; the control group was given traditional antihypertensive treatment, and the efficacy difference between the two groups was observed after intervention treatment for 3 months. Results: Patients in gene group had the best expected efficacy on calcium channel blockers, and the frequency of patients was 60.00%. The expected efficacy on beta blockers ranked second, and the frequency of patients was 54.17%. The expected adverse reactions to beta blockers were high, and the frequency of patients was 16.67%. After intervention treatment for 3 months, gene group showed significant improvement in systolic blood pressure, mean arterial pressure and daily average cost of oral antihypertensive drugs, and had better treatment compliance compared with the control group, and the difference was statistically significant (P<0.01). Conclusions: There are significant individual differences in the expected efficacy and the incidence of adverse drug reactions in elderly patients with hypertension. Gene-oriented individualized medication of hypertension has a good guiding role in lowering blood pressure in elderly patients.
[Keywords] Hypertension; Gene polymorphism; Individualized medication
基金项目:北京市科委资助项目(D171100006817001)
作者单位:421001 南华大学衡阳医学院
通信作者:朱平辉,主任医师,教授,研究生导师,研究方向:心血管疾病。E-mail:zph3556@163.com
正文
随着老年人口及超重人数占比的不断增长,高血压 在世界范围内也呈明显增加的趋势,据推算到2025 年, 高血压的总患病人数将达到全球人口的三分之一[1]。老年人高血压与心源性死亡、心力衰竭等疾病密切相 关,降压药物的合理使用是降低心脑血管疾病的发生率 及死亡率的重要方法。然而不同个体对同一种抗高血压 药物治疗的反应各不相同。药物基因组学的研究表明, 药物代谢酶、转运体和受体的遗传变异是导致单个药物 反应差异的重要原因[2]。因此研究和检测高血压患者 的基因多态性,更有助于临床医生“量体裁衣”式地 对高血压患者制定更适合个体的用药方案。目前高血 压基因检测已成为临床研究中的一大热点,本研究采 用PCR- 熔解曲线法对β 受体阻滞剂、ARB、ACEI、 CCB 和利尿剂这5 大类降压药的7 个基因多态位点 (CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1、AGTR1、ACE、 NPPA、CYP3A5 *3)进行检测,并根据其检测结果给 予基因导向个体化治疗。通过对比基因指导用药与传统 降压治疗的疗效差异,探讨基因检测对老年高血压患者 的临床应用价值,从而为老年高血压患者实施具有个体 化差异的临床用药方案提供理论依据。
资料和方法
1. 病例选择 选择2021 年3 月至2022 年2 月, 在我院心内科确诊的241 例老年高血压患者,按随机 数字表法将患者分为基因组121 例,对照组120 例。 纳入标准:依据《中国高血压防治指南(2018 年修 订版)》中高血压诊断标准[3],在未使用抗高血 压药物的情况下,连续3 次非同日测量诊室血压, SBP ≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) DBP ≥90 mmHg，年龄≥60岁，家属均签署知情同意书。排除标准:继发性高血压;肾 动脉狭窄以及心、肝、肾功能不全者;肿瘤性疾病及精 神障碍者。
2. 研究方法 对基因组121 例患者行高血压药物 基因检测,并用检测试剂盒(PCR- 熔解曲线法)和实 时荧光定量PCR 仪(西安天隆科技有限公司)对5 类 降压药的7 个基因位点多态性进行分析,然后将患者 的基因型结果输入遗传药理学和药物基因组学数据库 (PharmGRK, https://www. pharmgkb.org/),数据库有 对应药物预期疗效和预期不良反应发生率的提示说明。 临床医师根据每个患者的基因检测报告所显示的对每类 降压药物的预期疗效和预期不良反应结果,综合评估为 患者选择预期疗效最好且预期不良反应最小的降压药 物,当患者需要联合用药时,应在基因检测结果的辅助 指导下为患者选择最佳的联合用药方案,必要时可根据 患者的实际情况进行相关剂量的调整。对照组则给予传 统降压治疗,观察周期为3 个月。同时对两组患者均进 行高血压病相关的健康宣教。本研究所纳入的降压药物: 盐酸贝那普利(10mg,北京诺华制药有限公司)、马 来酸左旋氨氯地平片(2.5mg,石药集团欧意药业有限 公司)、琥珀酸美托洛尔缓释片(47.5 mg,阿斯利康 制药有限公司)、氯沙坦钾片(50mg,浙江华海药业 股份有限公司)、氢氯噻嗪片(25 mg,天津力生制药 股份有限公司)。采用的量表是唐红英编制的高血压治 疗依从性量表,总分25 ~125 分,得分越高表示依从性越好[4]。
3. 血压的测量方法 采用家庭血压监测的方法,由 临床医生对患者及家属进行血压自我测量知识的指导, 并嘱每次测量前安静休息5~10min,每天固定测量血压 时间,每天测3 次,间隔5min /次,取3 次读数的平 均值记录;需连续测量7d,取后6d 血压平均值[3]。
4. 观察指标 随访形式为门诊随访和电话随访相 结合的方式,记录患者干预3 个月内的血压、降压费 用、用药情况、治疗依从性以及血压达标情况,当SBP <140 mmHg , DBP<90 mmHg 视为血压达标。
5. 统计学方法 使用SPSS 22.0 软件进行统计学分 析。计数资料采用频数( 率)表示, 采用χ2检验进行 Hardy-Weinberg 平衡吻合度检验, 两组间不同性别及达 标率的比较采用χ2检验。计量数据采用均数±标准差表 示,两组比较采用t检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
结 果
1. 一般临床资料 241 例患者中因失访等原因退出 6 例,最终共235 例完成实验,基因组120 例,对照组 115 例。两组的一般资料对比,差异无统计学意义( P>0.05 )。
表1 两组患者一般资料对比[x̄±s,n(%)]
| 0.522 | 0.123 | 0.140 | 0.641 | 1.548 | 1.480 |
| 0.116 | 1.579 | ||||
| 0.512 | 0.188 | 0.657 | 1.321 | ||
| 0.615 | 0.504 | ||||
| 0.141 | 0.550 | 1.477 | 0.598 | ||
| 0.672 | 0.424 |
2. 基因组患者基因位点多态性分布情况 将基因组 的120 例高血压患者的7 个基因位点多态性及等位基因 突变频率进行分析,各基因型均符合Hardy-Weinberg 平衡。基因组120例患者对CCB预期疗效最佳, 患者频率为60.0%;对β 受体阻滞剂预期疗效居第二位, 患者频率为54.2%;同时基因组120 例患者对上述两种 药物的预期不良反应也呈增加及明显增加趋势,患者频 率分别为54.2%、16.7%。
表2 抗高血压药物基因位点多态性检测结果[(n)%]
| 基因位点 | WW | WM | MM | W | M |
|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6 *10 | 53(44.1) | 36(30.0) | 31(25.8) | 125(52.1) | 115(47.9) |
| ADRB1(1165G>C) | 63(52.5) | 46((38.3) | 11(9.2) | 172(71.7) | 68(28.3) |
| CYP2C9 *3 | 103(85.8) | 15(12.5) | 2(1.7) | 221(92.1) | 19(7.9) |
| AGTR1(1166A>C) | 107(89.2) | 13(10.8) | 2(1.7) | 225(93.8) | 15(6.3) |
| ACE(I/D) | 65(54.2) | 79(37.9) | 42(35.0) | 149(62.1) | 91(37.9) |
| NPPA(T>C) | 118(98.3) | 2(1.7) | 0 | 238(99.2) | 2(0.8) |
| CYP3A5 *3 | 46(38.3) | 67(55.8) | 7(5.8) | 60(25.0) | 180(75.0) |
表3 药物相关7 个基因位点组合基因型[n(%)]
| 药物及基因位点 | 基因型 | 代谢功能及敏感性 | 分布频率 | 预期不良反应及分布频率 |
|---|---|---|---|---|
| β受体阻滞剂 CYP2D6*10(c.100C>T)/ADRB1(1165G>C) | CC/GG | 代谢功能正常 敏感性正常 | 正常4(3.3) | 4(3.3) |
| CC/GC | 代谢功能正常 敏感性略高 | 13(10.8) | ||
| CC/CC | 代谢功能正常 敏感性较高 | 14(11.7) | ||
| CT/GG | 代谢功能略低 敏感性正常 | 较好51(42.5) | ||
| CT/GC | 代谢功能略低 敏感性略高 | 20(16.7) | 增加42(35.0) | |
| TT/GG | 代谢功能较低 敏感性正常 | 3(2.5) | ||
| CT/CC | 代谢功能略低 敏感性较高 | 最好65(54.2) | 29(24.2) | |
| TT/GC | 代谢功能较低 敏感性略高 | 13(10.8) | ||
| TT/CC | 代谢功能较低 敏感性较高 | 20(16.7) | 明显增加20(16.7) | |
| ARB CYP2C9*3(c.1075A>C)/AGTR1(1166A>C) | AA/AA | 代谢功能正常 敏感性正常 | 94(78.3) | 正常94(78.3) |
| AA/AC | 代谢功能正常 敏感性略高 | 8(6.7) | ||
| AA/CC | 代谢功能正常 敏感性较高 | 1(0.8) | ||
| AC/AA | 代谢功能略低 敏感性正常 | 较好24(20.0) | ||
| AC/AC | 代谢功能略低 敏感性略高 | 3(2.5) | ||
| AC/CC | 代谢功能略低 敏感性较高 | 1(0.8) | 增加1(0.8) | |
| CC/AA | 代谢功能较低 敏感性正常 | 最好2(1.7) | ||
| CC/AC | 代谢功能较低 敏感性略高 | 2(1.7) | 增加 | |
| CC/CC | 代谢功能较低 敏感性较高 | 明显增加 | ||
| 钙离子通道阻滞剂 CYP3A5*3(A6986G)/NPPA(T2238C) | AA/TT | 代谢功能正常 敏感性正常 | 7(5.8) | 正常 |
| AA/TC | 代谢功能正常 敏感性略低 | |||
| AG/CC | 代谢功能略低 敏感性较低 | 较好48(40.0) | ||
| AG/TC | 代谢功能略低 敏感性略低 | |||
| AG/TT | 代谢功能略低 敏感性正常 | 46(38.3) | ||
| GG/CC | 代谢功能较低 敏感性较低 | 2(1.7) | 增加65(54.2) | |
| GG/TC | 代谢功能较低 敏感性略低 | |||
| GG/TT | 代谢功能较低 敏感性正常 | 最好72(60.0) | ||
| ACEI ACE(I/D) | DD | / ACE 酶活性较高 | 较好78(65.0) | 增加13(10.8) |
| ID | / ACE 酶活性略高 | 65(54.2) | 13(10.8) | |
| II | / ACE 酶活性正常 | 正常42(35.0) | 42(35.0) | |
| 利尿剂 NPPA(T2238C) | TT | / 敏感性正常 | 118(98.3) | 正常118(98.3) |
| TC | / 敏感性略高 | 较好2(1.7) | 2(1.7) | |
| CC | / 敏感性较高 | 最好 | 增加 |
注:同组比较, aP<0.05
表4 两组血压、依从性对比(x̄±s)
| 项目 | 基因组(n=120) | 对照组(n=115) | t 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前收缩压/mmHg | 157.3±8.6 | 157.0±8.1 | 0.307 | 0.759 |
| 治疗后收缩压/mmHg | 133.7±8.1 a | 137.6±9.6 a | 3.300 | 0.001 |
| 治疗前舒张压/mmHg | 89.0±7.9 | 90.8±7.7 | 1.789 | 0.075 |
| 治疗后舒张压/mmHg | 81.6±5.9 a | 82.7±5.5 a | 1.562 | 0.120 |
| 治疗前平均动脉压/mmHg | 111.7±7.4 | 112.9±7.5 | 1.179 | 0.240 |
| 治疗后平均动脉压/mmHg | 99.0±5.2 a | 101.0±5.4 a | 3.006 | 0.003 |
| 治疗前依从性 | 75.2±8.6 | 75.0±7.7 | 0.219 | 0.827 |
| 治疗后依从性 | 84.1±8.0 a | 78.6±7.0 a | 5.625 | <0.001 |
表5 两组用药成本、达标率对比[x̄±s, n(%)]
| 项目 | 基因组(n=120) | 对照组(n=115) | t/χ2 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 日平均口服降压药费用/(元/d) | 4.9±0.7 | 5.5±0.8 | 5.736 | <0.001 |
| 日平均服药次数/(次/d) | 1.9±0.3 | 1.9±0.3 | 0.660 | 0.510 |
| 达标率/% | 81(67.5) | 68(59.1) | 1.773 | 0.183 |
3. 干预后两组疗效的对比 经过3 个月的治疗,基因 组相比对照组在收缩压、平均动脉压、日平均口服降压药费用方面均明显改善,且具有更好的治疗依从性, 差 异有统计学意义 (P<0.01)。
讨 论
目前在PharmGRK 数据库有5 大类降压药相关 的7 个基因位点,分别为CYP2D6*10、CYP2C9*3、 ADRB1、AGTR1、ACE、NPPA、CYP3A5*3,因此本 研究对基因组患者的这7 个基因位点进行检测,并将两 组的临床疗效进行了对比分析。
ADRB1 是β 受体阻滞剂的作用靶点[5],ADRB1 包括G、C 两种等位基因,其中C 等位基因是突变基因, 它可使降压疗效更佳。β 受体阻滞剂主要通过代谢酶 CYP2D6 进行代谢,CYP2D6*10 等位基因可导致代谢 酶活性下降,药效增加[6],据报道约有50%~70% 的中 国人具有CYP2D6*10 等位基因[7],本研究中ADRB1 (1165 G>C) 等位基因突变率为71.7%,CYP2D6*10 等位基因突变率为52.1%, β 受体阻滞剂的预期疗效居 第二位,而临床研究显示其高血压处方使用率位于第三 位[8-10]。结合上述结果分析, 大部分患者的代谢酶活性 较低,受体敏感性较高,对β 受体阻滞剂预期疗效较好,因此临床上可适当增强对β 受体阻滞剂的使用。
ACE 基因编码合成ACE,ACE 基因有II、ID、DD 三种基因型。其中DD基因型患者体内ACE酶活性较高。 研究表明ACE 酶的活性与ACEI 类药物降压效果呈正 相关,据报道我国D 等位基因的占比约为40%[11],本 研究中D 等位基因突变率为37.92%。由此,约2/3 高 血压患者ACE 酶活性为正常水平,可给予常规剂量。
ARB 经过代谢酶CYP2C9 进行代谢,CYP2C9*3 突变可导致代谢减慢,从而使部分ARB 的降压效果增 强[12]。ARB 的作用靶点是AGTR1,AGTR1 的C 等 位基因可使ARB 的敏感性增加,降压疗效更显著[13]。 本研究仅发现2 例CYP2C9*3 及AGTR1(1166A>C) 均为纯合突变型的高血压患者,且ACEI 预期疗效较好 的患者频率为 65.0%,ARB 预期疗效正常的患者频率 为78.3%,结合上述结果分析:大部分患者酶活性及药 物敏感性均处于正常水平,且对ACEI 的预期疗效大于 ARB,而临床上ARB 的处方使用率高于ACEI[8-10], 因此在相同适应症的情况下可优先评估ACEI 类药物的 应用,但应注意避免因大剂量应用出现的血管性水肿、 干咳等不良反应。
NPPA 具有T、C 两种等位基因,其中C 等位基 因的突变使患者对噻嗪类药物较为敏感,降压疗效显 著,而非突变的患者对CCB 类药物的敏感性较好[14]。 CYP3A5 是参与CCB 脱氢代谢的酶,CYP3A5*3 可 导致酶活性降低,代谢减慢,降压效果增强。在亚洲 CYP3A5*3 等位基因突变率约为76%[15],与本研究 CYP3A5*3等位基因突变率75.0%相近,且NPPA(2238T >C) 的C 等位基因突变率为0.83%,CCB 预期疗效最 好的患者频率为 60.0%,利尿剂预期疗效正常的患者频 率为98.3%,而在5 类降压药中使用率最高的是CCB, 最低的是利尿剂[8-10]。结合上述结果分析:大多数患 者对CCB 的敏感性较高,代谢较慢,预期疗效最好, 而对利尿剂敏感性欠佳,预期疗效正常,这与临床上 CCB 使用率最多,而较少使用利尿剂呈现一致性。
另外,大部分患者对 β 受体阻滞剂及CCB的预 期不良反应较高,临床上建议小剂量起始。经过3 个月 的干预,基因组收缩压、日平均口服降压药费用、用药 依从性及平均动脉压与对照组相比, 差异有统计学意义 (P<0.05)。老年人具有收缩压高、舒张压低的特点, 而较高的收缩压可能会导致心脑血管疾病发生[16],且 有效控制平均动脉压对高龄老人的认知功能有益[17]。据报道依从性差是高血压控制率低的重要原因之一[18], 用药种类越多、费用越高,依从性就越差[19]。本研究基因组依从性高于对照组,可能是因为在基因检测指导 下用药降低了降压费用、提高了用药的准确性,使得收 缩压明显降低,增强了患者的治疗信心。也可能是因为 基因导向个体化用药可减少用药种类,能准确地调整方 案,提高了降压效率[20]。因此,在基因检测指导下对 患者进行给药不仅能够更好地控制血压、提高治疗依从 性,还能降低就医成本、减少心脑血管事件的发生,更 有益于老年人认知功能、提高生活质量,具有一定的临 床应用价值。本研究的弊端:随访时间短,可继续观察 心脑血管及其他靶器官损害的发生率及预后。
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(2022-07-22 收稿)
(本文编辑 吴桂贤)
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