基础医学与临床 Basic and Clinical Medicine
Vol.44 No.7
文章编号:1001⁃6325(2024)07⁃0979⁃05
贵阳地区原发性高血压患者降压药物疗效相关基因的多态性
摘要
目的 分析贵阳地区原发性高血压(EH)患者降压药物疗效相关基因座的分布特征,以期为该地区高血压患者的个体化用药提供指导。方法 以2020年12月至2021年12月在贵航贵阳医院心内科就诊的406例EH患者为研究对象,采用连接酶测序法对降压药物疗效相关的7个基因座予以检测,比较不同性别、不同地区EH患者基因座分布情况。结果 CYP2D6∗10(c. 100C>T)、CYP2C9∗3(c. 1075A>C)、ADRB1(c. 1165G>C)、AGTR1(c. 1166 A>C)、ACE(I/D)、NPPA(T2238C)和CYP3A5∗3(A6986C)7个基因的突变频率分别为47.29%、5.91%、73.15%、6.65%、34.24%、0.49%、69.70%;高血压药物相关基因多态性的分布频率在不同性别间差异均无统计学意义。结论 7个降压药物疗效相关基因座等位基因分布频率和性别无关。贵阳地区EH患者对β 受体阻滞剂、钙拮抗剂较为敏感,对其他类型降压药的敏感度一般。故临床在应用β 受体阻滞剂、钙拮抗剂时需适当调整剂量。
关键词:贵阳地区;抗高血压药物;基因多态性;用药指导
中图分类号:R544. 1 文献标志码:A
DOI:10.16352/j.issn.1001⁃6325.2024.07.0979
Abstract
Objective To analyze the distribution bio⁃relationship of loci related antihypertensive drug efficacy in patients with essential hypertension (EH) in Guiyang region to support the development of clinical guidance for individualized medication of hypertension patients in this region. Methods A total of 406 EH patients who visited the Cardiology Department of Guiyang Hospital from December 2020 to December 2021 were collected as the study subjects and ligase sequencing method was applied to detect 7 gene loci of antihypertensive drugs. The distribution of gene loci in EH patients of different genders and from different geographic regions was evaluated. Results The mutation frequencies of the seven genes, CYP2D6∗10(c. 100C>T), CYP2C9∗3(c. 1075A>C), ADRB1(c. 1165 G>C), ACTR1 (c. 1166 A>C), ACE (ID), NPPA ( T2238C) and CYP3A5 ∗3( A6986G) were 47. 29%, 5. 91%,73. 15%,6. 65%,34. 24%,0. 49%,and 69. 70%respectively;There was no significant difference in distribution frequency of hypertension drug related gene polymorphisms among different genders. Conclusions The distribution frequency of alleles in7 antihypertensive drug efficacy related loci is not related to gender of patients. EH patients in Guiyang region are more sensitive to β -blockers and calcium antagonists, but less sensitive to other types of antihypertensive drugs. Therefore,the dose administered should be adjusted appropriately when using β -blockers and calcium antagonists.
Keywords:Guiyang region;antihypertensive drug;genetic polymorphism;medication guidance
收稿日期:2023⁃11⁃14 修回日期:2024⁃01⁃23 基金项目:贵州省卫生健康委科学技术基金(gzwjkj2020⁃1⁃172)
∗通信作者(corresponding author):muron5365@163.com
0 引言
原发性高血压病(essential hypertension,EH)为一种以动脉血压增高为特征并可累及多个靶器官功能的慢性病,由外界环境和遗传因素联合主导。据调查显示,30%~50%的EH患者有遗传背景[1]。EH治疗的主要手段为调整生活方式及用药治疗,其中大多数患者需长期应用降压药。现阶段常用的降压药主要包括β⁃受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、利尿剂、钙拮抗剂等5类,在制定处方时多在参考相关指南基础上,依据是否存在合并症及血压水平选择具体药物[2]。但上述经验用药存在诸多问题,如同一药物的效果在个体间的差异较大、药物反应性亦存在个体差异等,其主要取决于药物作用受体的基因特性[3]。贵阳为西南地区重要的中心城市,多民族聚居于此。多民族的基因融合,使得贵阳地区人群基因多态性分布较为复杂。故本研究分析贵阳地区406例EH患者降压药疗效基因多态性分布,旨在为该地区EH患者更科学的用药提供指导依据。
1 材料与方法
1.1 主要材料
1.1.1 研究对象
选择2020年12月至2021年12月在贵航贵阳医院心内科就诊的406例EH患者,纳入标准:1)符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[4]中EH的诊断标准,即在未应用降压药的情况下,非同日3次测量收缩压/舒张压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);2)年龄超过18岁;3)目前正应用降压药;4)患者同意参与研究。排除标准:1)继发性高血压;2)近3个月内有心脑血管事件发生史;3)患有严重肝肾疾病、肿瘤;4)患有脑退行性疾病。患者中男235例,女171例;年龄27~85岁,平均(65. 8±11. 6)岁;平均收缩压(163±15)mmHg;平均舒张压(100±7)mmHg。本研究经获得贵航贵阳医院伦理委员会批准[2020年第 (139)号],研究患者均知情同意。
1.1.2 试剂及仪器
测序反应通用试剂盒(SNP⁃U6)(西安天隆科技有限公司);FasCan48E多通道荧光定量分析仪(西安天隆科技有限公司)。
1.2 方法
1.2.1 基因座检测
采集EH患者静脉血3mL。用连接酶测序法检测细胞色素P450酶系(cytochrome P450,CYP)2D6∗10单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP ) (c. 100 C>T )基因型、CYP2C9∗3 SNP(c. 1075A>C)基因型、肾上腺素能受体B1( β1-adrenergic receptor, ADRB1 ) SNP (c. 1165 G>C )基因型、血管紧张素II受体1(angiotensin II type I receptor,AGTR1)SNP(c. 1166A>C)基因型、血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因插入/缺失(insertion/deletion, I/D)SNP、利钠肽前体A(natriuretic peptide precursor A,NPPA)(T2238C)和CYP3A5∗3 SNP(A6986G)基因型等7个EH用药疗效相关的基因座,用测序反应通用试剂盒(SNP⁃U6)检测。
1.2.2 基因座检测结果判断
当SNP⁃U6阳性对照信号值≥1且阴性对照信号值时实验有效样本信号值≥1时判定为阳性样本信号值时判定为该样本阴性,仪器软件自动输出该样本SNP位点的基因型。
1.3 统计学分析
采用SPSS23. 0软件分析,计量资料用均数±标准差x±s表示采用t检验计数资料用 n(%)描述采用 χ2检验。
2 结果
2.1 7个基因座频率分布
对406例患者检测5类降压药相关7个基因座,结果显示,CYP2D6∗10(c. 100C>T)、ADRB1 (c. 1165G>C)、CYP3A5∗3(A6986G)的突变频率均较高;CYP2C9∗3(c. 1075A>C)、AGTR1 (c. 1166A>C)、ACE(I/D)及NPPA(T2238C)的突变频率较低(表1)。
表1 7个抗高血压药物疗效相关基因座突变频率分布比较 [n(%)]
| medication | locus site | genetic loci wild-type homozygote (WW/Ⅱ) | mutant heterozygote (WM/ID) | mutant homozygote (MM/DD) | W/% | M/% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| beta blocker | CYP2D6∗10(c. 100C>T) | 123(30. 30) | 182(44. 83) | 101(24. 88) | 52. 71 | 47. 29 |
| ADRB1(c. 1165G>C) | 32(7. 88) | 154(37. 93) | 220(54. 19) | 26. 85 | 73. 15 | |
| ARB | CYP2C9∗3(c. 1075A>C) | 363(89. 41) | 38(9. 36) | 5(1. 23) | 94. 09 | 5. 91 |
| AGTR1(c. 1166A>C) | 355(87. 44) | 48(11. 82) | 3(0. 74) | 93. 35 | 6. 65 | |
| ACEI | ACE(I/D) | 171(42. 12) | 192(47. 29) | 43(10. 59) | 65. 76 | 34. 24 |
| diuretic | NPPA(T2238C) | 402(99. 01) | 4(0. 99) | 0(0. 00) | 99. 51 | 0. 49 |
| calcium antagonist | CYP3A5∗3(A6986G) | 39(9. 61) | 168(41. 38) | 199(49. 01) | 28. 33 | 69. 70 |
W and M represent wild-type gene and mutant gene respectively; ARB. angitensin receptor blockers; ACEI angiotensin converting enzyme inhibitor; CYP. Cytochrome P450;ADRB1. β1⁃adrenergic receptor;AGTR1. angiotensin II type I receptor;ACE(I/D). angiotensin converting enzyme(insertion/ deletion);NPPA. natriuretic peptide precursor A.
2.2 7个基因座在不同性别中的频率分布
不同性别EH患者7个基因座突变频率分布比较差异均无统计学意义(表2)。
表2 7个基因座在不同性别中的突变频率分布 [n(%)]
| locus site | gender | wild-type homozygote (WW/Ⅱ) | mutant heterozygote (WM/ID) | mutant homozygote (MM/DD) | W/% | M/% | χ2 | P |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2D6∗10(c. 100C>T) | male | 69(29. 36) | 103(43. 83) | 63(26. 81) | 51. 28 | 48. 72 | 1. 121 | 0. 571 |
| female | 54(31. 58) | 79(46. 20) | 38(22. 22) | 54. 68 | 45. 32 | |||
| ADRB1(c. 1165G>C) | male | 21(8. 94) | 86(36. 60) | 128(54. 47) | 27. 23 | 72. 77 | 4. 409 | 0. 110 |
| female | 11(6. 43) | 68(39. 77) | 93(54. 39) | 23. 68 | 76. 32 | |||
| CYP2C9∗3(c. 1075A>C) | male | 214(91. 06) | 20(8. 51) | 1(0. 43) | 95. 32 | 4. 68 | 3. 544 | 0. 170 |
| female | 149(87. 13) | 18(10. 53) | 4(2. 34) | 92. 40 | 7. 60 | |||
| AGTR1(c. 1166A>C) | male | 201(85. 53) | 32(13. 68) | 2(0. 85) | 92. 34 | 7. 66 | 1. 846 | 0. 397 |
| female | 154(90. 06) | 16(9. 36) | 1(0. 58) | 94. 74 | 5. 26 | |||
| ACE(I/D) | male | 96(40. 85) | 114(48. 51) | 25(10. 64) | 65. 11 | 34. 89 | 0. 389 | 0. 823 |
| female | 75(43. 86) | 78(45. 61) | 18(10. 53) | 66. 67 | 33. 33 | |||
| NPPA(T2238C) | male | 233(99. 15) | 2(0. 85) | 0(0. 00) | 99. 57 | 0. 43 | 0. 103 | 0. 748 |
| female | 169(98. 83) | 2(1. 17) | 0(0. 00) | 99. 42 | 0. 58 | |||
| CYP3A5∗3(A6986G) | male | 18(7. 66) | 102(43. 40) | 115(48. 94) | 29. 36 | 70. 64 | 2. 754 | 0. 252 |
| female | 21(12. 28) | 66(38. 60) | 84(49. 12) | 31. 58 | 68. 42 |
W and M represent wild-type gene and mutant gene respectively; ARB. angiotensin receptor blockers; ACEI angioltensin converting enzyme inhibitor; CYP. Cytochrome P450;ADRB1. β1⁃adrenergic receptor;AGTR1. angiotensinⅡtypeⅠreceptor;ACE(I/D). angiotensin converting enzyme (insertion/deletion);NPPA. natriuretic peptide precursor A.
3 讨论
对患者药物疗效相关基因予以检测并拟定适宜的药物处方,可降低治疗失败风险,并避免严重不良反应发生[5]。贵阳地区人群为一个民族背景与地区来源复杂的群体,而关于其降压药疗效相关的SNP相关表现鲜有报道。故本研究对该地区EH人群进行基因测序检测,以了解其降压药疗效SNP,继而实现“量体用药”。
受体阻断剂于肝脏内经CYP2D6酶代谢成失活产物,如该酶的编码基因CYP2D6∗10出现变异,可致酶活力下降,无法对药物进行有效清除,继而使得血药浓度增高,从而引起副反应。β 受体阻断剂可作用于相应受体而产生降压功效,ADRB1 SNP(c. 1165G>C)作为β 受体的编码基因,如其发生变异,可致β 受体对药物的敏感性增强,降压效果更为显著[6]。本研究表明,有接近一半的EH患者CYP2D6酶活力减弱,但多数患者对 β 受体较敏感。故需依据基因测序检测数据适度减少药物用量。
CYP3A5酶在钙拮抗剂代谢中发挥着关键作用,作为该酶的编码基因,CYP3A5∗3(A6986G)发生单基因变异可致酶活力减弱,药物无法正常代谢,从而增加副反应发生风险[7]。本研究表明,一半以上的EH患者CYP3A5酶活力减弱,临床给予钙拮抗剂时需将药量适当减低,以在发挥最佳药效的同时确保患者安全。
ARB主要包括氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦3种,进入体内后可经CYP2C9酶代谢,其中前者代谢成活性羧酸化合物而发挥药效,而后两种药物经代谢后可丧失活性[8]。CYP2C9∗3(c. 1075A>C)单基因变异会影响相应酶活性,导致药物无法发挥功效。本研究显示,CYP2C9∗3(c. 1075A>C)有着较低的突变频率。但鉴于其突变的影响,在应用氯沙坦时,建议适当将药量增大;在使用其他两种ARB时,可适当将药量减低。此外,ARB可通过作用于血管紧张素受体而起效,作为上述受体的编码基因,AGTR1(c. 1166A>C)发生变异可影响ARB对受体的敏感性。本研究表明,贵阳地区EH患者受体反应处于正常水平。
肾素⁃血管紧张素(renin angiotensin,RAS)参与EH发生过程。ACE为RAS的重要酶,于第16内含子中有一段287bp。如其Alu序列I/D变异,可致酶活性改变。研究显示,DD纯合型ACE活性最强,ID杂合型次之,Ⅱ纯合型最弱,基因多态性可使降压药的效果受到显著影响[9]。本研究表明,贵阳地区EH患者ACE活性处于中等代谢水平。故在应用ACEI时,可给予常规剂量。
心房钠尿肽可通过影响钠平衡而调控血压,即其水平增高时,可诱发低血压;其水平降低时,可诱发高血压[10]。NPPA基因能编码上述肽类激素的前体,故该基因发生变异可致个体血压出现差异并影响对利尿剂的敏感性。研究表明,NPPA(T2238C)单碱基突变可增强EH患者对利尿剂的反应性,继而获得更佳的降压效果。而对于该基因未突变者,选用钙拮抗剂的效果较利尿剂更佳[11]。本研究表明,贵阳地区EH患者对利尿剂的敏感性低下,故选用钙拮抗剂治疗更为适宜。
对不同地区EH患者基因座频率予以比较,发现潮州地区[12]CYP2D6∗10(c. 100C>T)频率为39. 10%,低于本研究地区的47. 29%,长沙地区[13]的57. 15%,深圳地区[14]的55. 76以及郑州地区[15]的50. 48%。郑州ADRB1(c. 1165G>C)频率为69. 20%,低于本地区的73. 15%,长沙地区的74. 47%,潮州地区的73. 85%以及深圳地区的74. 14%。长沙地区NPPA(T2238C)频率为1. 17%,高于本研究地区的0. 49%。潮州地区ACE(I/D)频率为29. 80%,低于本研究地区的34. 24%,郑州地区的35. 46%。提示EH患者7个基因座频率分布可能和地区有一定关联。
综上所述,7个降压物相关基因座等位基因分布频率和性别无关。贵阳地区EH患者对β 受体阻滞剂、钙拮抗剂的敏感性较高,对其他类型降压药的敏感性属中等水平。故临床应基于基因检测数据合理选用降压药,并确定适宜剂量,以在发挥理想降压效果的同时避免副反应的发生。
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